瞬时无波形比值与冠状动脉血流储备分数相关性的研究进展

朱锋，王海龙

脂质沉积导致的冠状动脉粥样硬化可引起血管管腔狭窄或闭塞，造成心肌供血不足、坏死，进而导致的心脏病称为冠心病。研究表明，血运重建能改善冠心病患者的临床症状及预后，冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）能评估狭窄血管功能[1-2]。《2018欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会心肌血运重建指南》建议，影像学检查显示中等程度血管狭窄患者（狭窄率为40%～90%）可采用FFR指导血运重建[3]，但目前临床上采用FFR指导血运重建并不广泛（使用率仅为5%～10%）[4]，分析其原因主要如下：FFR相关检测设备、器材和药物的花费较昂贵；FFR测量时需要使用腺苷，而腺苷会引起患者不适并具有潜在的风险。瞬时无波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）与FFR类似，均是反映冠状动脉内压力的临床指标，但iFR检测不需要使用腺苷[5]。本文主要综述了iFR与FFR相关性的研究进展，以期为临床上采用iFR指导血运重建提供一定参考。

1 iFR概述

iFR的测量原理是基于哈根-泊肃叶定律，而哈根-泊肃叶定律表明，阻力恒定时压力变化与流量变化呈正比[6]。研究表明，无波型期间（wave-free period，WFP）冠状动脉循环阻力小并相对恒定，故测量该时间段压力能有效反映循环血流量，而iFR就是基于波型幅度计算法得到的在WFP测量的瞬间狭窄病变远端冠状动脉内压力与狭窄病变近端冠状动脉内压力的比值[5]。

2 iFR与FFR相关性的非随机对照研究

2.1 ADVISE研究[5]ADVISE研究的主要目的是开发一种不依赖腺苷就能测量冠状动脉狭窄程度的临床指标，该研究共分析了157处狭窄血管，结果显示，给予腺苷后整个心动周期冠状动脉阻力下降约51%〔（613±310）mm Hg s/m比（302±315）mm Hg s/m，P＜0.001〕，其中收缩期冠状动脉阻力下降了75%，但WFP与给予腺苷后整个心动周期的冠状动脉阻力比较，差异无统计学意义〔（284±147）mm Hg s/m比（302±315）mm Hg s/m，P＞0.05〕；此外，WFP瞬间冠状动脉阻力最小且相对恒定，iFR与FFR呈正相关（r=0.9，P＜0.001），且iFR（临界值为0.83）与FFR（临界值为0.80）对冠状动脉狭窄的诊断价值相当。

2.2 VERIFY研究[7]VERIFY研究是一项前瞻性、多中心、国际性研究，该研究连续纳入了206例经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）患者，并回顾性分析了500例PCI患者的临床资料，结果显示，针对FFR≤0.80患者，iFR≤0.80诊断准确率为60%〔95%CI（53%，67%）〕；对于FFR介于0.60～0.90的患者，iFR≤0.80的诊断准确率为51%〔95%CI（43%，59%）〕；静息时iFR为（0.82±0.16），高于充血时的（0.64±0.18），差异有统计学意义（P＜0.001）；且该研究中的回顾性数据分析结果亦得出类似结果，提示iFR与FFR相关性较弱，iFR不推荐用于冠心病患者的临床决策。

2.3 ClARIFY研究[8]ClARIFY研究分析了51处血管，结果显示，以充血狭窄阻力指数（hyperemic stenosis resistance，HSR）作为判断冠状动脉狭窄严重程度的“金标准”，iFR与FFR具有同等诊断效能，表明iFR可作为FFR的无腺苷替代指标。

2.4 RESOLVE研究[9]RESOLVE研究是一项基于核心实验室的多中心协作研究，包括15个临床机构共1 768例患者，旨在比较iFR、冠状动脉狭窄远端压力与主动脉压力比值、FFR对冠状动脉狭窄的诊断价值，结果显示，两种非充血指数iFR和冠状动脉狭窄远端压力与主动脉压力比值诊断冠状动脉狭窄的准确率均在80%左右。

2.5 ADVISE临床研究[10]ADVISE临床研究是一项国际多中心研究，共分析了392支中度狭窄血管，结果显示，FFR（临界值为0.80）与iFR（临界值为0.90）诊断中度狭窄血管的符合率达80%；如果FFR为0.75时表示血管缺血，iFR为0.85时表示血管缺血，则二者诊断符合率达88%；此外，iFR联合FFR进行血运重建决策时，可使61%的患者避免使用血管扩张剂。

2.6 ADVISEⅡ研究[11]ADVISEⅡ研究共分析了690处中度狭窄的冠状动脉，并采用iFR指导血运重建，其中iFR≤0.85表示需要接受血运重建，iFR≥0.94提示可推迟血运重建，结果显示，分别采用iFR与FFR指导接受血运重建的符合率为88.1%，分别采用iFR与FFR指导推迟血运重建的符合率为93.1%，表明使用iFR可使相当一部分患者避免使用血管扩张剂。此外，该研究结果还显示，iFR与FFR高度相关（r=0.81，P＜0.001）。

2.7 VERYFY 2研究[12]VERYFY 2研究是一项前瞻性研究，纳入197例患者共257处狭窄血管，结果显示，iFR和冠状动脉与主动脉的远处压力比诊断血管狭窄的准确率相似，错误分类率分别为21.0%和20.2%（P=0.85），故不推荐采用非充血状态下测量的指标评估血管狭窄严重程度。

2.8 WAVE研究[13]WAVE研究是一项单中心、前瞻性、观察性研究，该研究纳入50例ST段抬高型心肌梗死患者共66处病变血管，并分别在直接PCI或延期PCI（5～8 d）时测量罪犯血管的iFR和FFR，结果显示，iFR与FFR相关性良好（r直接PCI=0.71，r延期PCI=0.51，P ＜ 0.001），提示直接PCI时罪犯血管的iFR和FFR高度相关。

综上，尽管VERIFY研究[7]、VERIFYⅡ研究[11]表明，腺苷诱导充血使iFR测量时的血流状态不满足阻力最小且恒定的状态，故理论上认为iFR与FFR不存在高度相关性；但ClARIFY研究[8]指出，腺苷诱发充血虽然影响了血流阻力，但并不影响临床决策。且更多观点认为，iFR与FFR有较好的相关性，至少能使相当一部分患者避免因使用腺苷而出现不适。因此，iFR指导临床决策具有重要意义，但iFR的临界值仍存在诸多争议。

3 iFR与FFR相关性的随机对照研究

3.1 DEFINE-FLAIR试验[14]DEFINE-FLAIR试验是一项国际多中心、随机、对照、盲法临床试验，该研究将血管狭窄率为40%～70%的2 492例患者随机分成iFR指导的血运重建组（n=1 242）和FFR指导的血运重建组（n=1 250），是否接受血运重建的临界值分别为0.80（FFR）、0.89（iFR），主要终点临床事件为1年后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率，MACE包括全因死亡、非致死性心肌梗死和非预期血运重建，结果显示，iFR指导的血运重建组受试者1年后MACE发生率低于FFR指导的血运重建组，手术时间短于FFR指导的血运重建组，提示采用iFR评估病变血管功能的效果不劣于FFR，故认为iFR能单独评估血管功能并指导患者是否接受介入治疗。

3.2 iFR-SWEDEHEART 试验[15]iFR-SWEDEHEART 试验是一项多中心、随机、对照、开放性临床试验，其研究对象为2 037例冠状动脉造影检查显示血管狭窄率为40%～80%的稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死患者，患者被随机分为iFR组1 019例和FFR组1 018例，患者是否接受血运重建的临界值分别是0.80（FFR）、0.89（iFR），主要终点临床事件为1年后MACE（包括全因死亡、非致死性心肌梗死和非预期血运重建）发生情况，结果显示，iFR组患者1年后MACE发生率低于FFR组（6.7%比6.1%，P=0.007）；但iFR组接受血运重建者占比与FFR组比较，差异无统计学意义（52.9%比55.9%，P=0.11），提示iFR指导血运重建策略不劣于FFR。

3.3 DEFINE-FLAIR与iFR-SWEDE-HEART试验数据再分析 ALKHALIL[16]对 DEFINE-FLAIR 与 iFR-SWEDEHEART试验数据进行再分析，其目的是研究稳定型心绞痛或急性冠脉综合征患者使用iFR或FFR指导血运重建是否延迟了血运重建，结果显示， iFR组共1 117例（50%）受试者延迟了血运重建，FFR组共1 013例（45%）受试者延迟了血运重建，二者相比差异有统计学意义（P＜0.01）；但iFR组与FFR组1年内MACE发生率比较，差异无统计学意义（4.12%比4.05%，P=0.60）。

SEN等[17]对DEFINE-FLAIR试验数据进行再分析，其目的是研究前降支病变患者使用iFR或FFR指导血运重建时，若延迟了血运重建是否安全，结果显示，共872例前降支病变患者延迟了血运重建，其中FFR组421例、iFR组451例，iFR组延迟血运重建患者1年内MACE发生率（2.44%比5.26%，P=0.04）、非预期血运重建率（2.22%比4.99%，P=0.03）低于FFR组，表明采用iFR指导血运重建时延迟前降支血运重建似乎是安全的。

DEFINE-FLAIR Trial Investigators等[18]是将DEFINE-FLAIR试验中的受试者分为糖尿病亚组和无糖尿病亚组，分别分析iFR和FFR指导的血运重建对患者临床结局的影响，结果显示，iFR组与FFR组中糖尿病患者所占比例比较，差异无统计学意义（42.1%比47.1%，P=0.15）；糖尿病亚组患者1年内MACE发生率高于无糖尿病亚组（8.6%比5.6%，P＜0.01），但iFR组与FFR组中糖尿病患者间（10.0%比7.2%，P=0.30）、非糖尿病患者间（4.7%比6.4%，P=0.45）1年内MACE发生率比较，差异均无统计学意义。

KIM等[19]对DEFINE-FLAIR试验数据进行事后分析：DEFINE-FLAIR试验共纳入2 492例受试者，其中女性601例，男性1 891例，并将其随机分为 iFR指导的血运重建组（iFR组）和FFR指导的血运重建组（FFR组），结果显示，与男性患者相比，女性患者中血管狭窄、接受血运重建者占比〔（0.31±0.51）比（0.43±0.59），P＜0.001；42.1% 比53.1%，P＜0.001〕低于男性患者；与iFR组男性患者相比，FFR组男性患者接受血运重建者占比更高（49.3%比57.1%，P＜0.001）；但iFR组与FFR组女性患者接受血运重建者占比比较，差异无统计学意义（41.4%比42.6%，P=0.757）。此外，iFR组与FFR组男性患者及女性患者MACE发生率比较，差异均无统计学意义（男性：5.4%比5.6%，P=0.805；女性：6.6%比7.0%，P=0.919）。

3.4 其他研究 THIM等[20]比较了ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者急诊PCI后iFR与随访期间iFR鉴别非罪犯血管的一致性，该研究共纳入120例患者，共评估157处非罪犯血管，结果显示，急诊PCI后iFR与随访期间iFR鉴别非罪犯血管的一致性为78%，急诊PCI后iFR与STEMI发生后5 d iFR鉴别非罪犯血管的一致性为89%，急诊PCI后iFR与STEMI发生≥16 d iFR鉴别非罪犯血管的一致性为 70%，提示STEMI急性期通过测量iFR排除非罪犯血管似乎是可行的。

KIKUTA等[21]研究结果表明，在冠状动脉串联性和弥漫性病变患者中，与单纯血管造影术相比，近三分之一的患者使用iFR压线回拉数据算法改变了血运重建决策。

综上，DEFINE-FLAIR与iFR-SWEDE-HEART两项大型随机对照研究结果表明，iFR能单独指导冠状动脉血运重建；但上述两项临床试验中男性患者均多于女性，稳定型心绞痛患者均多于急性冠脉综合征患者，纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅰ～Ⅱ级患者均多于Ⅲ～Ⅳ级患者，单支病变患者均多于多支病变患者，此外DEFINE-FLAIR试验还排除了冠状动脉串联性病变患者。亚组分析结果显示，iFR提示不需要血运重建时，推迟血运重建相对安全，但急性冠脉综合征与糖尿病患者需谨慎对待。考虑亚组分析破坏了研究的随机性，故今后对急性冠脉综合征与糖尿病患者需设计随机对照试验验证iFR指导血运重建的安全性。此外，针对急性冠脉综合征患者还需注意发病后不同时间段iFR与FFR一致性存在差异，故测量时间的选择也是一个重要的考量。

4 iFR与FFR相关性的系统评价

BERRY等[22]对DEFINE-FLAIR试验与 iFR-SWEDEHEART试验数据进行荟萃分析，共包括4 345例受试者，结果显示，iFR组（n=2 159）90例受试者1年内死亡或发生急性心肌梗死，FFR组（n=2 186）70例受试者1年内死亡或发生急性心肌梗死，差异无统计学意义（P=0.09），提示采用iFR指导血运重建的效果不劣于FFR。

5 小结

目前的研究证实，iFR与FFR有一定相关性，并具有临床诊疗价值，对指导冠状动脉介入诊疗策略具有极其重要的作用，但iFR的最佳临界值、对预后及治疗决策的影响仍需大量基础研究及大规模前瞻性临床研究进一步探究。

作者贡献：朱锋进行文章的构思与设计、可行性分析，文献/资料收集、整理，负责撰写论文；王海龙进行论文及英文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。