阿司匹林不耐受的研究进展

李志强，孙林海，董婉晴

心脑血管疾病的高发生率、高复发率、高致残率和高死亡率使其成为中国患者的主要疾病负担，且其目前是中国人群的主要死亡原因[1]。阿司匹林在心脑血管疾病的一级、二级预防中发挥着重要作用，然而在接受阿司匹林进行一级预防和二级预防的心脑血管疾病患者中，部分患者服用阿司匹林后引起或加重胃肠道症状或呼吸道症状，导致患者不能长期规律服用阿司匹林，这种现象被称为阿司匹林不耐受，其亦可引起或加重心脑血管疾病症状。这提示阿司匹林不耐受可能是阿司匹林在心脑血管疾病的一级、二级预防中疗效欠佳的重要原因。本文针对阿司匹林不耐受的研究进行了综述，以期引起临床医师和科研工作者对阿司匹林不耐受的重视。

1 阿司匹林不耐受的沿革

1922年 WIDAL等发现部分患者服用阿司匹林后出现严重哮喘，并伴有鼻窦炎和鼻息肉，其将这种现象称为阿司匹林不耐受，又称为阿司匹林敏感症，此后又被命名为Widal三联征[2]。后来研究表明，阿司匹林不耐受可引起和加重呼吸道症状，导致鼻息肉复发率增加和哮喘症状加重[3-4]。随着阿司匹林在临床中的广泛应用，临床医师发现部分患者服用阿司匹林可诱发和加重消化道出血和溃疡症状[5-6]。

传统阿司匹林不耐受的定义仅是指阿司匹林引起的过敏反应，没有系统地阐述其他生理系统相关不耐受情况，有极大的时代局限性。根据最新的阿司匹林不耐受定义，其大致分为两型：（1）服用阿司匹林后引起的过敏反应；（2）在质子泵抑制剂治疗（既往存在胃肠道症状或无）的基础上，服用阿司匹林仍引起胃肠道症状，致使患者或临床医师不愿意服用或开具阿司匹林进行预防[7]。

2 阿司匹林不耐受的发病率

在正常人群中，阿司匹林不耐受引起过敏反应的发生率为0.3%[8]，但在患有鼻息肉的人群中其发生率可高达43.79%[9]。有关消化系统阿司匹林不耐受发生率尚未有权威的流行病学调查结果，但有研究表明，服用小剂量阿司匹林患者使用抗溃疡药物的比例为65.2%[10]；也有研究表明，具有胃肠道不良反应的药物也可能会导致出血性十二指肠溃疡[11]，这些均从侧面表明了消化系统阿司匹林不耐受发生风险极高。值得注意的是，目前临床医师对于阿司匹林不耐受的认识比较浅显，另外较轻微的胃肠道症状如胃灼热、反酸等容易被忽视，从而导致消化系统阿司匹林不耐受的确诊率较临床实际诊断率低，进而造成阿司匹林不耐受被临床医师和科研工作者所忽视。

3 阿司匹林不耐受的主要表现及其机制

阿司匹林可通过作用于环氧合酶（cyclooxygenase，COX）而导致花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢发生改变，表现为白三烯（leukotrienes，LT）C4的过量生成和前列腺素（prostaglandin，PG）E2的产生不足，进而可导致促炎因子和抗炎因子失衡，而促炎因子产生过量会引起过敏反应，抗炎因子产生不足会导致消化系统炎症。

3.1 阿司匹林不耐受引起过敏反应 AA由磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）催化而来，可通过COX、脂氧合 酶（lipoxygenase，LOX）、 细 胞 色 素 P450（cytochrome P450，CYP450）途径生成多种代谢产物，而阿司匹林阻断了COX途径，使AA经LOX途径代谢的产物如LTB4和羟-6，8，11，14-二十碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoic acid，HETE）等增多，进而转化成过量的LTC4，从而引起支气管收缩等过敏反应。

3.2 阿司匹林不耐受引起胃肠道溃疡、出血等消化系统疾病 目前关于阿司匹林不耐受导致胃肠道溃疡、出血等消化系统疾病机制研究较少，有学者认为可能机制如下：（1）阿司匹林可抑制PG的合成，损伤胃黏膜屏障，而促进细胞毒性物质LT等的释放，从而进一步损伤胃肠道黏膜屏障；（2）阿司匹林破坏了胃黏膜疏水屏障；（3）阿司匹林可抑制碳酸氢盐的分泌，减弱黏液-碳酸氢盐的屏障保护作用；（4）阿司匹林在胃肠道酸性条件下（pH值＜3.5）时可发生去离子化，从而激活胃蛋白酶原并增加胃蛋白酶的活性。以上4种原因综合作用可引发消化道出血和溃疡[12-15]。

4 阿司匹林不耐受的影响因素

4.1 遗传因素

4.1.1 COX途径相关基因 AA经由COX作用代谢生成PG，其中PGH2再经过血栓烷合酶1（thromboxane-A synthase 1，TBXAS1）催化发生异构化反应进而生成血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2），TXA2与血栓烷A2受体（thromboxane A2 receptor，TBXA2R）结合后可发挥促血小板聚集和支气管收缩作用。在此途径中任一相关基因（COX-1、COX-2、TBXAS1、TBXA2R）发生突变均可导致PG或TXA2活性或代谢发生改变，从而引起阿司匹林不耐受。

有研究表明，COX-1（rs1330344，T-1676C）可以改变转录因子〔珠蛋白转录因子1（globin transcription factor 1，GATA-1）、CdxA〕的结合位点，由此导致COX-1的活性降低，使具有血小板聚集作用的TXA2和具有胃黏膜保护作用的PG生成减少，进而引起消化道溃疡和出血[16-17]。

COX-2（-765G＞C，rs20417）是最近发现的一种位于启动子区域的基因突变类型，其破坏了刺激蛋白Sp1（stimulatory protein 1，Sp1）的结合位点，并导致体外COX-2启动子活性降低，最终引起消化道溃疡和出血，其机制同 COX-1[18-19]。

TBXAS1（rs6962291）可导致TBXAS1的活性升高，使催化的PGH2转化为TXA2，而过量的TXA2可诱导血小板聚集和支气管平滑肌收缩，从而导致阿司匹林不耐受[20]。

TBXA2R*c.908T＞C可导致翻译的TBXA2R蛋白发生缺陷，而存在缺陷的TBXA2R蛋白不能与TXA2结合，致使血小板不能正常聚集和发挥止血作用，从而引起消化道出血和溃疡[21]。TBXA2R基因c.795T＞C（rs1131882）和c.924T＞C（rs4523）位于外显子中，其突变虽然不会影响核苷酸序列，但可通过改变启动子或增强子活性来增强转录和翻译，进而增加TXA2的支气管收缩作用，导致过敏反应[22]。

4.1.2 LOX途径相关基因 当AA经LOX途径代谢时，其在5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，ALOX5）、5-脂氧合酶激活蛋白（5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP）的作用下产生不稳定的LTA4，然后白三烯C4合酶（leukotriene C4 synthase，LTC4S）将LTA4与谷胱甘肽（glutathione，GSH）偶联从而产生过量的细胞毒性物质LTB4/LTC4[23-25]，其可与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白介素（interleukin，IL）等炎性因子共同作用，引起胃黏膜损伤和过敏反应[26-27]。而与此途径相关的基因核苷酸序列突变会引起该途径的代谢异常，最终可能导致阿司匹林不耐受。

LTC4S（-1072G/A，rs3776944）和 LTC4S A-444C这两个位点与哮喘密切相关，主要原因在于rs3776944和LTC4S A-444C基因多态性影响了LTC4S基因的转录，从而改变蛋白质产物的水平，而过量生成的LTC4可发挥支气管收缩作用，进而导致哮喘发作[28-29]。

IL-1（-581C/T，rs1143627）和 IL-1（-1061C/T，rs16944）均处于外显子中，当其核苷酸序列发生突变后会导致转录的mRNA发生变化，最终翻译出炎性因子IL-1；IL-1-581C/T的CC/CT基因型和IL-1-1061C/T的CT/TT基因型均会增强IL-1β的促炎作用，并诱导其他促炎因子（包括IL-2、IL-6、IL-12和TNF-α）基因的表达，从而协同LTB4/LTC4的细胞毒性作用来损伤胃黏膜[30]。

IL-10（-592C/A，rs1800872）和 IL-10（-1082G/A，rs1800896）容易发生甲基化不足，导致其核苷酸序列发生突变，降低Sp1/刺激蛋白3（stimulating protein 3，Sp3）复合物的抑制作用，有利于IL-10在人B、T淋巴细胞和单核细胞系中的表达，而过量生成的IL-10会损伤胃黏膜，其机制同IL-1[31-32]。

TNF-α（-1031T＞ C，rs1799964）和TNF-α（-863C＞A，rs1800630）位于TNF-α基因的启动子区域，其中-1031T＞C等位基因C多态性和-863C＞A等位基因A多态性可能导致TNF-α的上调，减少血小板聚集，增强中性粒细胞和单核细胞的黏附和活化，促进炎性反应，并引起胃黏膜损伤，最终导致胃肠道出血，也可协同LTC4作用引起过敏反应[33]。

4.1.3 CYP450途径相关基因 AA分别经CYPω羟化酶和CYP450表氧化酶代谢为19-、20-HETE和5-、6-、8-、9-、11-、12-、14-、15-表氧化二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids，EETs），接着转化成过量的LTC4，从而引起支气管收缩等过敏反应。另一方面，CYP450也可代谢多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）而形成环氧化物中间体，最终形成非典型HETE。

CYP4F11（rs1060463）在AA的代谢过程中起ω羟基化作用，当rs1060463发生突变时，转录翻译出更多活性较高的酶，增加LTC4生成量，从而引起支气管强烈收缩[34]。

CYP2J2（-76G＞T，rs890293）的-76G＞T基因位于外显子中，其突变可导致该基因过度表达，而过量的CYP2J2增加了非典型HETE（由环氧化物中间体途径生成）的生成，非典型HETE再转化成大量LTC4，进而发挥支气管收缩作用[35]。

与CYP2C19*2和CYP2C19*3突变体相比，CYP2C19*17突变体（rs12248560）可促进阿司匹林代谢，从而缩短AA代谢时间，其在环氧化物中间体未发生作用前就转化为了EETs，进而减少胃保护性PGE2的产生，导致胃黏膜受损[36]。

CYP2C9是非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID）的重要代谢酶，而CYP2C9*3变体可使CYP2C9酶活性降低，进而减少对NSAID的代谢，导致NSAID在患者体内蓄积，增加患者消化道溃疡的发生风险[37-38]。

4.1.4 其他相关基因 有研究表明，其他基因如CHST2 2082 T 等位基因[39]、GPX1 Pro198Leu[40]、rs2243093[41]、SLCO1B1 521TT基因型和SLCO1B1*1b单倍型[42]均会引起消化系统阿司匹林不耐受，但其机制尚未明确。

4.2 非遗传因素 除了遗传因素外，尚有其他非遗传因素影响阿司匹林不耐受，如年龄、性别、消化道溃疡或出血病史、合用其他NSAID等。LIANG等[43]、PETERSEN等[44]建立了一个消化道出血风险模型，发现消化道出血与二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体抑制剂的关联最强（OR=5.80），其次是抗凝剂（OR=2.62）和先前溃疡（OR=2.68）；另外，年龄是上消化道出血的独立危险因素，即年龄每增加1岁，患者上消化道出血风险增加2.3%，然而关于阿司匹林不耐受导致消化道出血的具体机制还没有统一的认识。

5 小结与展望

阿司匹林不耐受是导致心脑血管疾病复发的重要原因之一，部分依从性较好的患者因为原有胃肠道疾病、服用阿司匹林后胃肠道疾病加重或阿司匹林引起新发胃肠道症状或过敏反应，不得不停用阿司匹林，进而影响心脑血管疾病的一级预防和二级预防的效果，这使得研究阿司匹林不耐受的影响因素成为了不得不克服的临床难题。本文根据阿司匹林在体内的代谢过程对可能引起阿司匹林不耐受的相关基因进行综述，但这些研究还不系统，甚至部分基因多态性不能完全解释阿司匹林不耐受的原因，还需要进一步系统研究。但是笔者已经发现阿司匹林不耐受是导致心脑血管疾病复发的重要原因之一，特别是我国阿司匹林不耐受人群和心脑血管患者多有家族遗传性倾向，这似乎提示遗传学机制参与了其发病过程。目前传统的阿司匹林不耐受定义不能较好地对其进行阐述，且阿司匹林不耐受的发生机制及影响因素尚不完全明了，本文对上述问题进行了简单的回答，但这方面的研究资料较少，后期需要开展更多的相关研究，尤其是基于中国人群的临床研究，以争取做到早期识别出阿司匹林不耐受患者，并及时采取有效的预防措施，进而降低心脑血管疾病的发生率、复发率、致残率、死亡率及医疗费用。

作者贡献：李志强进行文章的构思与设计、可行性分析，论文、英文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；李志强、孙林海、董婉晴进行文献/资料收集；孙林海、董婉晴进行文献/资料整理；李志强、孙林海撰写论文。

本文无利益冲突。