性别对缺血性心脏病患者双联抗血小板治疗的影响

冶怡，吴金春，刘彦民，常荣

缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）是女性发病和死亡的主要原因。2016年我国女性心血管疾病死亡率较1990年升高36.1%，其中IHD死亡数增量最大[1]；自1984年以来美国女性年度心血管疾病死亡率持续高于男性[2]。尽管传统上认为男性IHD患病率远高于女性，但女性IHD死亡率逐年增加[3]。多项随机对照试验已证实了IHD在双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）中的获益，但由于这些试验中女性患者例数不足，目前缺乏证据证明DAPT在预防IHD患者发生血栓形成事件的同时增加出血风险方面的性别差异。本文旨在探讨血小板反应性的性别差异，评估IHD患者DAPT中性别差异的临床证据，以优化女性患者抗栓治疗方法，预防缺血事件的同时最大程度地降低出血风险。

1 血小板反应性的性别差异

RANUCCI等[4]对760例成年心脏病患者血小板参数进行分析后发现，DAPT下的女性IHD患者血小板高反应性与血小板计数相关。基于血栓弹力图检测的研究表明，女性更易患有心绞痛和缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病，其原因在于女性存在更高的凝血酶原活性及纤维蛋白原活性，因此其具有更大的血栓形成倾向[5]。阿司匹林反应性的遗传研究表明，女性基线血小板反应性及阿司匹林治疗后残留的血小板反应性均高于男性，且不受年龄、更年期状态及种族的影响，这可能与环氧合酶1直接、间接活化血小板途径的性别差异有关[6]。GREMMEL等[7]研究显示，在IHD患者中，女性是白细胞-血小板聚集体明显形成和蛋白酶激活受体1介导的血小板反应性增加的独立危险因素。SCHUBERT等[8]通过研究血小板聚集和糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa激活的性别依赖性差异发现，女性血小板中RhoA/ROCK信号通路传导活性大于男性，表明女性血小板对二磷酸腺苷的敏感性更高。

此外，凝血级联反应受多种变量的调控，如雌二醇、促卵泡生成素、黄体酮等性激素水平的波动，纤溶酶原激活物抑制剂1、血管性血友病因子等止血因子的周期性变化。CHAIRETI等[9]认为，女性黄体期的总凝血酶浓度较卵泡期高，可见黄体酮在血小板反应性甚至凝血系统中具有重要意义。研究显示，性别、月经周期阶段对血液纤溶活性有明显影响，可能是脂肪细胞中性激素水平、子宫内膜衍生的纤溶酶和纤溶酶原激活物的周期性变化以及纤溶酶原激活物抑制剂1的过量产生所致[10]。可见，不同性别间血小板反应性存在差异，但是目前尚无临床证据支持IHD患者进行DAPT的剂量或持续时间取决于性别这一理论。

2 IHD患者DAPT中性别差异的临床证据

2.1 阿司匹林治疗的性别差异 阿司匹林可不可逆地抑制环氧合酶，通过阻碍花生四烯酸转化为血栓烷A2而预防血栓形成。既往随机试验表明，低剂量阿司匹林可降低男性首次发生心肌梗死的风险，而对缺血性脑卒中的影响较小[11]。目前，RIDKER等[12]对39 876例患者进行的随机对照研究结果表明，与男性相比，低剂量阿司匹林可降低女性脑卒中发生风险，但对其心肌梗死的发生无明显影响。SULAICA等[13]强调，阿司匹林在女性IHD一级预防中没有显示出明显的益处，且可能增加≥65岁女性的出血事件。阿司匹林药代动力学中的性别差异在于其对女性IHD患者血小板的抑制作用小于男性，且睾丸激素可使阿司匹林对血小板聚集的抑制作用增强，而雌二醇则无此作用[14]。另外，一项纳入了39项研究的荟萃分析结果显示，女性患实验室确定的阿司匹林耐药的风险为26.9%，高于男性，考虑雌激素可能在其中起重要作用[15]。SHUFELT等[16]认为，低心血管疾病风险及70岁以上女性应用阿司匹林一级预防时出血风险明显大于获益，因此建议对于40～70岁、10年心血管风险为20%或更高的女性、10年心血管风险为10%或更高的糖尿病女性，考虑采用低剂量阿司匹林一级预防。

2.2 氯吡格雷治疗的性别差异 氯吡格雷通过抑制血小板膜上的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体发挥抗血小板作用。既往研究表明，血浆中氯吡格雷活性代谢产物水平在男女之间并无差异[17]。一项大型研究发现，与男性IHD患者相比，女性IHD患者服用氯吡格雷后抗血小板聚集作用较弱，但二者出血时间并无明显差异[18]。一项对382例接受抗血小板治疗患者进行的基于流式细胞术的血小板活化测试表明，P2Y12抑制剂（即氯吡格雷）通过抑制ADP受体、凝血酶受体1及P-选择素的表达，从而降低纤维蛋白原的结合能力，但在女性患者中这种抑制作用明显减弱，可见，与男性IHD患者相比，女性患者接受氯吡格雷治疗后残留的血小板反应性较高[19]。CREDO（Clopidogrel for Reduction of Events During Observation）试验表明，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后，短期服用阿司匹林与氯吡格雷较单独服用阿司匹林对血栓并发症的保护作用大，且亚组分析发现，服用氯吡格雷负荷剂量的男性与女性患者终点事件（28 d死亡、心肌梗死及脑卒中）的发生率有统计学差异[20]。细胞色素P450 2C19（cytochrome P450 2C19，CYP2C19）基因多态性对氯吡格雷的药代动力学、药效动力学及临床终点事件有明显影响，分析原因可能为CYP2C19基因多态性在性别中的差异及其他基因之间或基因与环境的相互作用可能导致氯吡格雷治疗的性别差异。

2.3 普拉格雷与替卡格雷治疗的性别差异 普拉格雷是第三代血小板ADP受体阻滞剂，由肝脏细胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）代谢成活性产物后不可逆地抑制P2Y12受体，进而抑制血小板聚集。普拉格雷与氯吡格雷的大型随机对照试验显示，女性急性冠脉综合征患者的主要有效性终点（心血管原因、非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中的复合终点）发生率降低幅度小于男性患者，但并未发现性别与疗效之间存在明显的相互作用[21]。PROMETHEUS研究比较了PCI后接受氯吡格雷与普拉格雷治疗患者的结局，发现女性患者对普拉格雷的使用率更低且主要不良心血管事件发生率及出血事件发生率均高于男性[22]。替卡格雷属于环戊三唑并嘧啶化合物，可逆地作用于P2Y12受体，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用。普拉格雷或替卡格雷与氯吡格雷比较的3项试验发现，新型抗血小板药物治疗后女性患者心血管疾病死亡率及出血相关死亡率明显高于男性，且心血管疾病死亡率的性别差异随年龄而变化，即年轻女性患者心血管疾病死亡率高于男性，而老年女性患者心血管疾病死亡率则低于男性[23]。抗血小板治疗后产生的性别差异可能为女性心外膜冠状动脉细小，冠状动脉病变程度相同时，其心肌流量储备分数高于男性，微循环存在对腺苷反应的异常，而绝经后女性雌激素水平降低，失去了一氧化氮对冠状动脉的内源性保护作用等。

3 IHD患者DAPT中出血风险的性别差异

用于评估IHD患者预后及出血风险的GRACE评分与CRUSADE评分均将女性视为IHD患者出血风险的独立预测因子，强调女性IHD患者通常更易发生出血事件。而出血所致的影响超出了事件本身，如急性冠脉综合征出血患者可能出现全身性炎性反应增强而影响预后。CRUSADE研究显示，相比于男性，女性在住院期间发生严重出血的风险更高，接受PCI的女性穿刺部位出血并发症的发生风险是男性的3倍[24]。一项大型前瞻性多中心队列研究表明，无论何种类型的欧美出血学术研究会定义的出血，女性出血率明显高于男性[25]。这可能与不同性别股总动脉管腔直径、血管反应性间的特异性差异有关。此外，CRUSADE研究强调，女性接受过量GPⅡb/Ⅲa拮抗剂治疗的比例高于男性，因此女性出血风险增高可能与不当的给药方案有关[24]。

4 IHD患者DAPT持续时间的性别差异

YU等[26]对5 031例PCI后行DAPT的患者随访2年后发现，中断抗血小板药物治疗与患者PCI后发生缺血及出血事件的风险增加有关；然而，女性在PCI成功后停止DAPT更为普遍，强调女性是中断治疗的重要预测指标；此外，在调整基线、治疗特征及DAPT停药事件的差异后，女性仍是出血的独立预测因子。MONTALESCOT等[27]评估了IHD患者PCI后DAPT的持续时间，表明较短的DAPT持续时间对女性更可取。但是，在有限的临床证据中这一点尚未得到证实。PRODIGY试验旨在研究性别对6个月或24个月DAPT患者的2年临床结局的影响，结果显示，不同性别DAPT持续时间的延长并未影响心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中的复合终点；且性别对继发性缺血或临床相关的出血终点均无明显影响[28]。可见，当前的临床证据不支持依据性别调整IHD患者PCI后DAPT持续时间。

5 小结与展望

综上所述，与男性相比，女性IHD患者增强的血小板反应性、减弱的DAPT疗效及冠状动脉解剖学上的先天性差异导致其发生心血管不良事件的风险增加。然而，现有的临床证据尚不足以支持将性别作为IHD患者PCI后DAPT治疗类型或持续时间决策的主要独立变量。因此，有必要进行性别特定的遗传、体外及临床研究，以优化女性DAPT的方案，为抗栓治疗的个体化研究提供科学依据。

作者贡献：冶怡进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，并负责撰写论文；吴金春进行文章的可行性分析；刘彦民进行论文及英文的修订；常荣负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。