冠状动脉慢血流现象发病机制的研究进展

严鹏，李全忠

（桂林医学院附属医院，广西 桂林）

0 引言

冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）最早由Tambe等[1]于1972年提出，其定义为除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素，在造影时并未检测出病变，但是远端血液灌注有一定的延迟[2]。虽然该现象被发现至今已有超过四十年的时间，但其发病机制仍不完全清楚。据报道，对于可疑冠心病同时存在着劳力性心绞痛问题的病人而言，CSFP的发生率高达7%[3]，根据调查结果可知国内出现该问题的概率达到1.1%[4]，由于CSFP有可能引发人体的冠状动脉出现循环障碍问题，从而引起心肌缺血，可导致患者反复心绞痛发作，降低生活质量，还有可能引发心律失常及急性冠脉综合征，甚至引起心源性猝死[5]，危及患者生命，临床危害不容忽视，要从其产生机制入手，采取药物打断其形成路径。本文将就其主要机制及研究现状进行综述。

1 动脉粥样硬化理论

该理论主要认为冠状动脉慢血流现象实质是早期的动脉粥样硬化影响了血流。在动脉粥样硬化早期阶段，尽管冠状动脉并未出现造影可见的显著的狭窄，但却存在一系列的其他问题如钙化、内膜变厚及粥样斑块等，在过去的一个时期里，血管内超声技术取得了较大的发展，从而能够清晰地观察到上述病变[6]。在对动脉粥样硬化病变进行诊断的时候，所用的重要指标就包括了颈动脉膜厚，研究发现此类病人的颈动脉内中膜更厚[7]。也有一些工作[8]显示颈动脉硬度同样会对冠状动脉慢血流现象产生显著的影响。有学者[9]通过该技术来分析冠状动脉慢血流患者的冠状动脉内膜，同样发现了厚度增加的问题，此外还存在着较为明显的弥漫性钙化斑块，由此指出冠状动脉慢血流是评判弥漫性动脉粥样硬化的重要指标。血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是一个比较新兴的概念，其含义就是如果冠状动脉有一定程度的狭窄，其常规的血流最大值与其心肌区域血流最大值之间的比值。该指标可体现出血流动力学所受到的心外膜冠状动脉狭窄的作用程度。Pekdemir 等人[10]发现CSFP患者FFR低于正常人，此外在患者的冠状动脉中还有着较为显著的钙化和弥漫性内膜厚度增大等问题，所以在评估动脉粥样硬化的问题上，冠脉慢血流是其中的一项重要标志。

2 血管内皮功能障碍理论

在微血管张力调节、白细胞黏附和血小板功能的有效发挥等方面，血管内皮细胞起到了不可忽视的作用。由人体的内皮形成并分泌出ET-1及NO等，将会对血管缩张功能产生巨大的影响，此外还兼有抗血栓形成、抗炎的作用[11]。如果各类因素对内皮细胞进行侵袭以致其受损，则可导致CSF 的发生[12-14]。Sezgin等[12]利用超声多普勒的手段来深入地分析研究了患者的肱动脉血流介导性舒张功能，发现存在着内皮功能弱化问题。而且，血NO 浓度降低、血ET-1浓度升高[15]，不对称性二甲基精氨酸、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平明显升高，血脂联素水平、对氧磷酯酶活性降低[16,17]，且不对称性二甲基精氨酸、Hcy均是CSFP的独立预测因子，同时还有一定的内皮功能紊乱现象，它有可能在冠状动脉慢血流现象的发展过后中起到了较大的作用。其他的工作结果[18]则阐述了冠状动脉慢血流现象和患者内皮功能紊乱之间的关联性。在生成NO的过程中，内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)会起到十分重要的影响，其中患者体内的血浆同型半胱氨酸可对eNOS活性以及合成过程产生一定的影响，此外还可影响到L-精氨酸转运过程，由此对合成NO的过程起到抑制作用，而且促进它的降解，导致血管内皮功能障碍。有研究[19]指出，在存在冠状动脉慢血流现象的患者体内其血浆同型半胱氨酸出现了一定程度的水平增加现象。eNOS可被血清Adropin进行激活，从而促进NO的合成，具有潜在的内皮保护作用。Zhao等[20]的研究显示，降钙素水平是缓慢的血流独立预测因子。

3 炎症反应理论

对于动脉粥样硬化而言，其全部的阶段均会受到炎症的重要影响,而在判断内皮功能障碍方面，炎症参数是否出现异常将有可能是非常重要的一项指标,此外，它们均会对冠状动脉慢血流起到一定的促进作用,所以从理论的角度来看，对于冠状动脉慢血流现象的发病机制来说，炎症反应的作用是十分重要的。近年来的一系列研究结果表明，该类病人的炎症标志物比具有正常冠脉血流的人明显更高。而来自Barutcu及其合作者[21]的结果显示，在该类患者的血浆中，出现了较为显著的CRP水平增加的现象。此外，还有包括高敏C反应蛋白、淋巴细胞/单核细胞比、中性粒细胞/淋巴细胞比以及外周血白细胞及中性粒细胞数量等一系列炎症标志物的水平也都和冠状动脉慢血流现象之间存在着较为显著的正相关性[22-25].。由此可知，在CSFP诱发的过程中，炎症反应起到了重要的影响。

4 冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）

CMD是指多种因素的相互作用下，冠状动脉微血管功能和结构发生变化，导致冠状动脉血流灌注减少，以及心肌细胞缺血缺氧、变性和坏死[26]。CMD包括微血管栓塞、微血管狭窄、微血管痉挛等，它们可单独或共同作用[27]，使冠脉远端血流阻力增加，从而导致血流减慢。对心室心肌进行相应的活检后，获得的结果表明，冠状动脉微血管疾病的现象更加明显，包括细胞水肿、毛细血管损伤、亚临床动脉粥样硬化、炎症、微血管管腔狭窄[28,29]。

5 冠脉解剖异常

该理论认为血液在动脉流通，不可避免受到血管结构或血管之间结构关系的影响，使血液在这些区域流动减慢。有研究[30]发现病人主动脉与冠脉动脉间夹角比较小，且多有明显冠脉迂曲、更多的末梢分支，因此，冠状动脉慢血流现象与冠状动脉开口角度有很大的相关性。有研究[31]结果指出，在此类病人的冠状动脉远端出现了显著的分支数增加的现象，同时其管腔系数以及冠状动脉扭曲系数等指标均出现了增加，由此认为此类解剖特性将会对冠脉血流产生较大的影响，并且损害内皮，最终导致CSFP。

6 其他

也有一些研究显示，血小板与血液成分中所出现的一些异常现象会引起冠状动脉慢血流现象，主要有血小板分布宽度、全血黏度、血细胞比容和红细胞分布宽度以及高血小板平均容积等[32-35]。也有研究认为氧化应激反应参与了CSFP发病过程，如闫丽英等[35]发现CSFP患者氧化应激指标显著高于正常人，由于人体每个细胞都存在氧化与还原反应，而氧化过度能抑制NO生成，影响血管舒缩，从而减慢血流速度导致CSFP，而氧化应激将会对人体的血管内皮细胞造成一定的损伤作用，促进动脉粥样硬化斑块形成，从而导致CSFP。此外，如果机体存在代谢紊乱的现象，则将会利用内皮功能障碍以及炎症等一系列过程而参与到冠状动脉慢血流现象的发生之中。而近期的一些结果则显示冠状动脉慢血流现象或许和下述因素有一定的关联，包括基因变异、焦虑抑郁状态、肥胖、高纤维蛋白原血症以及胰岛素抵抗等[36-38]。它们均通过炎症反应、内皮细胞功能障碍、氧化应激反应等，影响冠脉血流速度。

综上所述，CSFP的发病机制还不明确，涉及血液自身及其环境的多方面，可能有多种机制相互作用，为了对其科学描述、科学的预防和治疗，我们还需要更多的探究，从而改善患者的生活质量，减少心血管意外的发生。