四联疗法根除幽门螺杆菌的研究进展

于新祥 李琳琳 彭宁宁 王玮琳 李炳龙 齐永秀

山东第一医科大学（山东省医学科院），山东 泰安 271016

自1982年澳大利亚学者首次报道从胃黏膜切片中发现了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）后，幽门螺杆菌因其传染性高、致病机制复杂、表现多样性等，受到人们越来越多的重视［1］。Hp感染是引起胃炎、十二指肠溃疡、消化不良的主要病因，且与胃癌等恶性肿瘤有紧密联系。因此，及早发现Hp感染者，并给予有效抗菌药物治疗对预防和控制胃癌有重大意义［2］。根据临床经验，对Hp的根除已经从单一的药物治疗发展到联合用药，由于抗生素滥用导致耐药性日趋严重，标准三联法将不再适用于临床一线用药。在2012年我国召开的“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识会”中，推荐含有铋剂的四联疗法作为抗Hp感染的一线治疗方案［3］。本研究对四联疗法的作用机制及四联疗法与其他方法结合根除Hp的进展做如下综述。

1 四联疗法根除Hp的作用机制

Hp致病机制较为复杂，其机制主要有毒素介导胃黏膜受损、宿主免疫应答导致的胃黏膜损伤、Hp感染后胃泌素失衡使胃酸分泌紊乱等。Hp能够将尿素水解产生碳酸氢盐和氨，使得胃内酸性环境降低，细菌周围形成一个中性微环境，Hp能够在pH较低环境中存活［4］。四联疗法即铋剂联合质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）加两种抗生素，为根除Hp的临床一线用药，其中铋剂的作用机制是在胃酸环境中较快地形成稳定的凝胶体覆盖在胃黏膜表面，将胃酸与胃蛋白酶隔离，从而使损伤的黏膜受到保护［5］；PPI能够为抗生素提供有利的环境，还能够降低Hp尿素酶活性，使其胃内的定值受到影响，同时通过抑制Hp的三磷酸腺苷酶活性达到抗Hp的作用［6］；阿莫西林为临床上使用最广泛的抗生素，在酸性环境中稳定，具有穿透细胞膜能力强、杀菌作用强的特点。以呋喃唑酮为代表的抗菌药通过干扰细菌的氧化还原酶使正常细胞无法完成代谢过程。甲硝唑阻断细菌脱氧核糖核酸合成，使细菌无法进行生长、繁殖活动，最终导致死亡［7］。

一线临床试验显示，针对克拉霉素耐药性强的患者，四联疗法较三联疗法的疗效更显著。通过四联疗法，患者溃疡伤口处可形成一层膜以改善胃黏膜的血液循环，并通过刺激激素的分泌使上皮细胞再生、裂解并清除Hp，使疗效增强［8］。

2 中药与四联疗法结合根除Hp

从中医的角度看，Hp属于“邪气”范畴，有“毒”“热”之性，即“邪之所凑，其气必虚”，当胃脾虚弱时，Hp就会趁机侵犯胃脾，引起Hp相关性胃病。Hp发病的根本病机是肝脾功能失调，其证型表现有脾胃湿热证、肝胃郁热证、肝气犯胃证［9-10］。中医治疗原则以“扶正祛邪”“标本兼治”为主，“治标”是清热解毒、芳香化湿，而“治本”是补脾益气、理气和中。现代药理学研究发现，具有清热解毒、芳香化湿的中药材对Hp均有抑制或杀灭功能。金佳会等将干姜、黄芩、黄连、人参汤联合四联疗法与四联疗法进行比较，发现实验组根除率高于对照组，不良反应为1∶3，该治疗方案对抗胃Hp感染性胃炎的疗效及依从性较好，可对基层医疗单位进行推广［11］。王保健等将清中汤加味联合四联疗法与四联疗法进行了研究对比，发现6周治疗后观察组的临床治疗效果、根除Hp有效率均高于对照组（P<0.05），且两组中的血清炎性因子（CRP、TNF-α、IL-6、IL-8）与GAS指标水平均皆低于治疗前（P<0.05），两组MTL、PG指标水平均高于治疗前（P<0.05），观察组变动幅度大于对照组（P<0.05），即清中汤加味配合口服西药治疗Hp相关性胃溃疡疗效显著，有利于消除Hp和相关疾病症状，还能有效调节胃肠激素和控制炎性因子［12］。邢国庆在同时给以四联疗法后，治疗组服用具有健脾益气、养血活血的党参、白术、肉桂等中药制剂，两个疗程后，治疗组总有效率高于对照组（P<0.05），治疗组胃脘痛、腹胀、厌食的症状缓解均明显优于对照组（P<0.05），安全性高［13］。

在耐菌株治疗和治疗后复发预防方面，中西药结合治疗Hp感染成为了一个热点。多种中药制剂被证明具有杀菌作用，与PPI和抗生素联用达到协同作用，减少菌株耐药性。目前尚无研究证明单独使用中药可以根除Hp，将中医理论与患者的临床病症相结合进行辨证论治，根据个体病症对药物剂量进行调整，可改善患者症状、提高疗效、减少耐药性和不良反应发生［14］。

3 益生菌与四联疗法结合根除Hp

在抗生素滥用导致耐药性增高、Hp根除率下降的背景下，多种抗生素联合应用导致了不同程度胃肠道菌群失调、胃功能紊乱，出现了患者依从性差等问题。2001年世界卫生组织将益生菌定义为经适量摄取后对宿主有益的活性微生物，主要有双歧杆菌、肠球菌、枯草芽胞杆菌。益生菌制剂通过调节肠道菌群、降低不良反应、提高患者依从性为Hp治疗提供了新思路［15-16］。翟云凯在四联疗法初步治疗失败的基础上联合益生菌治疗（实验组和参照组根除Hp有效率分别为84.62%、78.85%），有助于降低不良反应（P<0.05），提高患者的耐受程度，有一定的临床应用价值［17］。吴际等将铋剂四联法联合益生菌与铋剂四联法用于治疗对比研究，结果表明，经治疗，白细胞介素-2等较治疗前显著增加（P<0.05），观察组治疗后临床症状评分（腹痛积分、腹胀积分、总评分）低于对照组（P<0.05），观察组总有效率及根除率高于对照组（P<0.05），两组不良反应差异无统计学意义（P>0.05），结果证明，益生菌经改善肠道菌群失调降低抗菌药物导致腹泻等不良反应，提高患者用药的依从性，进而提高Hp根除率［18］。

综上所述，在幽门螺杆菌的治疗方案中添加益生菌的根除率较未添加益生菌高，益生菌可减少不良反应，提高患者的用药依从性，减少额外抗生素的用量，能够降低抗生素的耐药率。目前，国内外共识推荐出于减少不良反应或增加幽门螺杆菌根除率的目的而加用益生菌治疗Hp，说明益生菌在治疗Hp时具备的安全有效、减少不良反应、改善微生态平衡等优点已得到大多数研究证实［19］。

4 小 结

抗生素耐药、菌株毒力因子的改变、不良嗜好、用药依从性差等皆为Hp根除率下降的因素，为获得更好的疗效，国家不断完善Hp感染的处理共识［20］。第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐出新的含铋剂的四联疗法，结合临床治疗，发现存在如下问题：一是推荐铋剂的方案中关于不同种类铋剂的使用剂量、频次并没有统一的定论，除枸橼酸铋钾的推荐剂量外，其他铋剂的使用大多根据说明书或临床经验，铋剂最小有效剂量和治疗最大使用量缺乏数据支持［21］；二是当前中西药结合对Hp治疗的研究集中于临床总结阶段，由于实验样本数量小、数据可靠性低、动物实验和药理实验研究少，尚无法建立从根本上消除Hp的方案［22］；三是益生菌的种类、数目、起效时间不同对相关临床研究评价益生菌对Hp根除率的结果也是不同的，只有进行大样本多中心的临床实验研究，方能决定益生菌方案应用于一线治疗还是二线补救治疗［23］。基于上述问题，开展大样本、多种类的四联疗法根除Hp的研究可为临床治疗提供可靠的数据并指导临床合理用药。在采用辅助方案提高根除率的同时加快对Hp疫苗的研究，从而实现不同地区、不同耐药性患者Hp有效根除，增加患者依从性，以实现临床个体化用药［24-26］。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突