BAF(mSWI/SNF)复合物在神经发育及大脑认知中的作用

魏蓉蓉，徐驰通信作者

(中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 210000)

0 引言

哺乳动物中枢神经系统(CNS)的发育和构建，包括维持胚胎干细胞的多能性，神经祖细胞的增殖和分化，以及大脑皮层的构建都需要精确的表观遗传编程，包括染色质重塑介导的DNA和组蛋白乙酰化，甲基化，磷酸化等共价修饰，以及通过转录因子启动相关基因的表达[1]。

ATP依赖的BAF复合物是由ATPase核心亚基和其他特定亚基组成的多聚体染色质重塑蛋白复合物，也称为SWI/SNF。BAF复合物通过利用ATP能量将异染色质(致密的DNA区域)转化为常染色质(开放的DNA区域)，从而保持对活跃转录基因的开放[2]。在神经发育过程中，特定的BAF复合物(如胚胎干细胞BAF(esBAF)等)参与介导染色质重塑，以募集相关转录因子维持有序的基因表达模式[3]。此外，我们还将描述BAF复合物在成体神经发生中的功能及其涉及认知功能的相关机制。

1 BAF复合物及其在染色质重塑中的作用

1984年，通过遗传筛选发现了影响交配转变和蔗糖生长的酵母突变体，从而发现了第一个染色质重塑复合物亚基，也就是SWI/SNF[4]。打量研究表明哺乳动物BAF(mSWI/SNF)是一种由20多个基因编码的复合物，除了SWI/SNF直系同源亚基BRG1/BRM，BAF155/170，BAF60，BAF53a/b和BAF47外，BAF复合物还包含其他特殊装配亚基，如BAF250a/b，BAF200，BRD7/9，BAF45a/b/c/d以及BAF57，CREST/SS18，Bcl11a/b/等[5]。并且，该复合物通过结合DNA和组蛋白结合来调控染色体核心单元核小体的结构，组装不同的亚基和核心ATPase介导特异组织的基因转录[6]。

2 BAF复合物在神经发育和疾病中的作用

2.1 胚胎神经发生

胚胎脑发育是是决定出生后和成体大脑发育的关键阶段[7]。胚胎神经发生的方式有两种：直接神经发生和间接神经发生。早期的放射状神经胶质样细胞(直接分裂为神经元，即直接神经发生；而间接产生的神经源性前体(中间祖细胞，IPs)在端脑中获得神经元命运，然后进入神经源性细胞分裂模式，即间接神经发生[8]。

在BAF亚基的特异性重组中，由三个关键亚基(BAF45a/d-BAF45b/c，BAF53a-BAF53b，BAF55a-BAF55b)的相互转换，组成特异性npBAF和nBAF，调控神经发生和神经组织发育[9]。另外，在整个胚胎神经发生过程中，BAF155和BAF170亚基与Pax6转录因子的竞争性表达也很重要[2]。在新皮层形成的早期阶段，含BAF170亚基的BAF复合物参与异染色质的形成并抑制Pax6转录因子相关基因(Tle1，Cux1，Tbr2)的表达，从而促进直接神经发生；之后，BAF155和BAF170竞争动态表达，BAF155表达上调，促进染色质形成，激活Pax6相关基因表达，并最终促进间接神经发生[10]。

总之，在胚胎神经发生过程中，直接神经发生和间接神经发生之间的平衡涉及npBAF和nBAF之间的转化以及染色质的重塑，通过组装特定的BAF亚基来控制相关基因的表达，并精确调节皮质发育以适应生理需要。

2.2 胶质发生

胶质生成作为神经发育的一部分已经得到了广泛的研究。胶质发生是多能神经干细胞(NSC)分化产生非神经元角质形成细胞(如星形胶质细胞)的过程[11]。因此，多能神经干细胞的命运的调控对于神经发育非常重要，涉及染色质重塑复合体(如BAF复合物)和表观遗传程序的相关基因表达。

神经干细胞在早期分化主要产生神经元，但在后期则受到限制，并且神经胶质细胞的基因被表达，从而使神经干细胞获得神经胶质命运[12]。BAF复合物对于出生后大脑中神经原性细胞的发育和抑制神经胶质的命运是必需的[1]，从表型上看，Cre病毒介导的BRG1基因敲除小鼠突变模型研究发现，神经干细胞难以维持并产生神经元细胞和神经胶质细胞[13]。此外，BAF复合物的BRG1和BAF170亚基的缺乏会导致早期胶质发生缺陷，从而导致神经系统疾病[1]。研究表明，包含BRG1亚基的BAF复合物能与少突胶质细胞谱系结合，调节标志物基因转录因子Olig2的表达并调控少突胶质细胞的产生以及分化和成熟过程[14]。

2.3 神经元迁移和成熟

神经元迁移是指神经发生过程中未成熟的神经元，其从指定位置迁移到不同形式的功能区。例如，在皮层的初始发育阶段，在VZ和SVZ区域，神经胶质细胞引导未成熟的神经元向外迁移并形成层压的皮质板[15]。研究表明，BAF亚基Bcl11a对于调节发育过程中皮质锥体神经元(PN)的径向迁移必不可少[16]。体内介导的Bcl11a缺失发现大多数PN异常皮层迁移，导致皮层异常增生，大脑半球连接性降低。此外，新迁移的radial神经元在中部区域从多极状态过渡到双极状态也需要Bcl11a表达和调控[16]。

除神经元迁移外，BAF复合物还调控神经元的特异性分化和成熟。脊髓神经元中缺乏Bcl11a发现了中枢轴突的发育不全，这导致背神经节(DRG)神经元中的主要体感神经元使背角神经支配失灵，这表明Bcl11a对于脊髓神经元的成熟和正常形态是必不可少的。此外，BAF155和BAF170亚基还调节嗅觉感觉系统中的轴突寻路和电路整合[17]。对果蝇的研究发现，BAF53a/b的缺失会导致树突状细胞靶向嗅觉投射神经元疾病，并且BRM亚基，BAF60c和BAF47的缺失也会干扰与感觉神经有关的树突状生长；而皮质神经元中BAF53b的丢失导致活性依赖性树突生成的损害，这证明BAF53b对于树突生成非常重要[18]。

总之，在神经元发育过程中，BAF复合物对于神经元亚型的命运，神经元迁移和神经元成熟(包括轴突成熟，路径发现以及树突生长和细化)都具有重要的调控作用。

3 BAF复合物对成体大脑功能的影响

3.1 成体神经发生

与胚胎神经发生相比，在中枢神经系统(CNS)中，大多数区域的成体神经发生减少。齿状回(DG)上的颗粒下区(SGZ)和侧脑室的脑室下区(SVZ)是成体神经发生的主要区域[19]。

研究表明BAF复合物和转录因子Pax6共同参与调节的成体神经发生对于认知功能很重要[2]。从机理上讲，包含BRG1ATPase核心亚基的BAF复合物可增强神经源性分子Sox11，Nfib，Pou3f4等募集到Pax6基因的趋势，并反馈调节和调节成体神经发生[2]。另外，许多报道表明BAF170在海马放射神经胶质神经元和其他神经源性细胞类型中表达，并且BAF170的缺乏引起神经源性细胞向星形胶质细胞的趋势增加，这证明了BAF170在神经发生中的必要性[20]。新生的齿状回和海马体的发育还取决于有丝分裂后颗粒神经元中BAF复合物的特定亚基Bcl11b的表达，它反馈调节神经祖细胞的增殖和旁分泌作用[21]。介导体内前脑Bcl11b表达缺失的研究发现，神经祖细胞减少，神经发生和神经元分化受到破坏，并且影响海马发育标志物成分，粒细胞神经元增殖，分化和回路整合，表明BAF对于DG和相关海马发育中的成体神经发生具有复杂的重要性[17]。

3.2 BAF复合物在认知中的复杂功能：学习与记忆

海马是哺乳动物大脑认知能力的中心，包括学习和记忆调节，并受一系列表观遗传机制的调节，包括组蛋白共价修饰和染色质重塑[22]。

我们已经讨论了BAF复合物对神经发生的必要作用，并且当发生神经系统缺陷时，海马结构和DG畸形会导致学习和记忆功能障碍[21]。研究表明，带有BAF170突变的小鼠遭受损害的适应行为[20]；新生神经元中的Calb1表达随Bcl11b表达而降低，并伴有记忆形成和神经行为障碍[23]。nBAF复合物的特异性BAF53b和CREST亚基也参与调节中枢神经系统的认知功能：从表型上看，BAF53杂合突变小鼠错误地调节了与认知功能有关的基因，从而导致神经元和脊髓形态异常，以及严重的海马突触可塑性和记忆形成障碍[24]；而BAF复合物特异性CREST亚基突变引起小鼠学习能力的显著下降，原因是CREST和下游CREB分子可协同激活c-fos基因等基因的转录和表达，并调节大脑(尤其是海马体)的认知行为和结构可塑性。

简而言之，组装BAF复合体的特定亚基通过介导染色质重塑与其他表观遗传机制协同作用，它们的表达和调控对于中枢神经系统的发育，特别是中枢齿状回海马的学习和记忆在认知功能中起重要作用。

4 展望

目前，关于BAF复合物调控神经系统发育及认知的具体分子机制还不是十分明确。近年，大量全基因组测序的研究提示BAF能够调控约20%的基因组，并且能够与其他染色质重塑复合物协同作用，共同调控基因的时空表达，在生物发育过程中发挥重要作用[17]。此外，BAF亚基的突变常常导致重要的疾病发生，如肿瘤、神经发育不全、自闭症、精神分裂等[1]。未来，BAF复合物在疾病中的机制研究将成为一个重要的方向。