生化标志物在评估心力衰竭预后中的研究进展

张蕴涵，刘地川

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

0 引言

心力衰竭是一种复杂的疾病，是大多数心血管疾病的最终归宿。因此，应用便捷、简单的标志物来评估心血管疾病患者病情的预后在优化疾病临床治疗及改善患者生活质量方面有着至关重要的意义。近年来有诸多研究表明各种生物标志物在评估心力衰竭患者病情严重程度及疾病预后中有着重要作用，进一步评估及应用这些生物标志物可能会在改善患者发病率和死亡率方面取得益处。现就心力衰竭预后相关的生物标志物进行综述。

1 2，5-OH 维生素D

维生素D是一种固醇类衍生物，过去我们常常把它和骨稳态联系到一起，近年来，维生素D在心血管疾病中的作用越来越受到人们的关注。在临床中，我们常常通过测定维生素D代谢产物，2，5-OH维生素D在血清或者血浆中的水平来评估体内维生素D的状态。有研究表明[1]，在新发射血分数保留型心力衰竭患者或者无临床症状的舒张功能障碍患者中，较低水平的血清2，5-OH维生素D与心血管住院率增加相关；同时在矫正了年龄、NT-proBNP基线值、选定的基线特征及合并症后发现，较低水平的血清2，5-OH维生素D与上述患者首次心血管住院相关。 另一项研究[2]同样证实了维生素D在心力衰竭中的预测价值，发现血清2，5-OH维生素D水平与慢性心力衰竭患者的心肺运动试验参数(峰值摄氧量、二氧化通气当量斜率)呈正相关，与MECKI[3](代谢运动试验数据结合心脏和肾脏指标)的评分呈负相关，从而表明血清2，5-OH维生素D水平与慢性心力衰竭患者病情严重程度及不良临床结局相关，且在维生素D缺乏患者中更为显著。

2 生长分化因子(GDF)-15

氧化应激与心力衰竭的病理生理过程密切相关。生长分化因子(GDF)-15是转化生长因子-β超家族成员，是一种应激反应蛋白。GDF-15通过多种应激源对心肌细胞产生强烈的正向调节作用[4]。最近的一项研究表明[5]，生长分化因子15是预测慢性心力衰竭患者死亡风险的一种生物标志物。在慢性心力衰竭患者中，GDF-15水平显著升高，并与全因死亡率呈分级关系。同时GDF-15水平与NYHA功能分级及NT-pro BNP水平分层有显著相关性，并且可以对NYHA功能分级及NT-pro BNP水平分层原有的风险分层进一步细分，提供疾病预后信息，评估慢性心力衰竭患者死亡风险。

3 单核细胞

单核细胞作为一种具有免疫及促炎症功能的细胞，有着大量的生物学功能。在心力衰竭中，单核细胞通过激活各种基质金属蛋白酶、释放细胞因子，参与心肌功能障碍及心室重塑[6,7]。Gideon[8]等的研究表明单核细胞计数与慢性心力衰竭患者长期存活率相关。在其研究中，单核细胞百分比较高的亚组，长期存活率明显高于单核细胞百分比较低的亚组，且与患者左室射血分数是否保留无明显联系。在矫正了年龄和性别后，单核细胞百分比最低的亚组死亡风险比明显高于其余分组。同时Elena[9]等的研究表明单核细胞亚群与心衰患者全因死亡、复合终点相关。单核细胞亚群绝对细胞计数及其百分比分布在评估心力衰竭患者预后方面有一定的价值。故综上说明单核细胞在评估心力衰竭预后中有其独特的作用。

4 红细胞分布宽度

红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)是一种定量测定循环红细胞大小的指标。在一项[10]关于验证和分析红细胞分布宽度对因急性心衰住院患者的预后作用的研究中，对897例心衰患者(年龄≥65岁)进行研究，所有患者均为首次因急性失代偿性心力衰竭入院，研究表明：上述患者RDW与随访一年的全因死亡率、出院后30天死亡率相关，RDW是一个重要的预测死亡的独立预测因素。LARRY A等[11]研究同样证实了RDW作为心力衰竭预后指标的价值：RDW与不良结局密切相关；RDW增加与全因死亡率，全因住院率及死亡率复合终点有显著关联，RDW对于心衰的预后意义不弱于心功能分级、年龄等因素。同时该研究还评估了RDW与铁代谢、炎症细胞因子、贫血相关生物标志物的联系，发现增加的RDW与高血红蛋白、高促红细胞生成素、低血清铁饱和度、高IL-6水平相关，表明心衰患者RDW升高，可能是多个病理生理过程(贫血、炎症应激、铁代谢受损)共同作用的最终结果。

5 钠尿肽家族

钠尿肽家族作为经典的心力衰竭诊断及疾病预后的标志物已经得到大家广泛的认可。钠尿肽家族成员通过扩张外周血管、利钠、利尿、抑制心肌肥厚,降低交感神经系统活性发挥其对心血管系统的保护作用[12,13]。Nunez等[14]的研究，评估了脑自然肽氨基端前体蛋白(N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)纵向数值及NT-proBNP联合糖类抗原125(CA125)纵向数据在急性心力衰竭患者预后中的作用：表明NT-proBNP纵向轨迹与急性心衰患者长期死亡率有显著关系，联合上述两种标志物可进一步改善急性心力衰竭患者全因死亡率的风险分层。中区前心房利钠肽(midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP)作 为 心房利钠肽(atrial natriureticpeptide，ANP)的生物活性物质在心衰预后评估中同样有价值。Jonas等[15]研究揭示了MRproANP与社区居住患者的全因死亡率及不良临床结果(不良心脑血管事件、肺栓塞等)相关。在Stephan等[16]的研究中，验证了MR-proANP的预后价值，评估了NT-proBNP和MRproANP在慢性心衰患者预后中的相互联系：MR-proANP慢性心衰患者死亡的独立预测因子；同时MR-proANP可以增加NT-proBNP对于心衰预后的评估能力，特别是在肥胖及肾功能正常的慢性心衰患者中。由此可见在经典的应用BNP、NT-proBNP基线数值评估预后的基础上，钠尿肽家族成员还能在纵向数据、多元联合等方面更加精准发挥其预后价值。

6 肌钙蛋白

肌钙蛋白时肌细胞损伤的标志。血清心肌肌钙蛋白水平的升高对缺血性心脏病诊断和危险分层有重要的临床意义。近年来，肌钙蛋白对于其他心血管疾病的意义逐渐被发现。一项[17]关于在射血分数保留型心力衰竭患者中高敏感性肌钙蛋白I(High-sensitivity troponin I，hs-Tn I)的应用表明：hs-TNI升高与高龄、心脏重构和舒张功能障碍有关，与患者复合终点风险增加相关。同时Tuoyo O等[18]研究发现hs-TNI作为心衰预后的标志，与患者是否并发冠状动脉事件无明显联系：在继发于非缺血性心肌病的射血分数下降型心力衰竭患者中，入院时肌钙蛋白I水平是出院后6个月因急性失代偿心衰再住院的独立预测因子。[18-20]对于心力衰竭中肌钙蛋白释放的机制尚不完全明确，除了继发于缺血性心肌病外，细胞外基质、炎性细胞因子、氧化应激等因素被证明有其有关。

7 总结与展望

心力衰竭综合征的病理生理过程极其复杂，涉及心室结构功能障碍、神经激素激活、炎症反应、氧化应激等多个过程。通过探索这些过程中的标志物有助于评估疾病预后及风险分层。另一方面由于其复杂性，单一循环生化标志物的评估能力有一定的局限性。通过联合多个标志物，多维度进行分析，会使结果能加准确、有价值。同时为了更加了解这些标志物的特性，提示我们需进一步探究上述病理生理过程，明确其相关原理，为优化患者诊疗方案及预后评估提供可靠的依据。