消化道溃疡出血的内科治疗方法的研究进展

许悦

(内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010000)

1 PUB的流行病学研究

在全球范围内，上消化道血出年发病率为(48—160)/106，病死率高达10%～14%，其中PUB是引起上消化道出血入院治疗的最主要原因[1-2]。我国是消化性溃疡的高发地区，基于人群的流行病学研究表明消化性溃疡的患病率达17.2%，但尚缺乏PUB的大规模流行病学调查结果，小样本的研究显示PUB占上消化道出血的比例为30%～61%，且PUB发病率未见明显下降。

2 PUB的治疗

2.1 药物治疗

临床上常用的质子泵抑制剂包括奥美拉唑以及泮托拉唑。奥美拉唑对于胃壁细胞具有高度的选择性，能够通过与质子泵官腔中的基团结合从而抑制H+进入胃内，而达到降低胃酸的目的。泮托拉唑是一种更加新型的质子泵抑制剂，其基本的降低胃酸的机制与奥美拉唑相似。但是泮托拉唑具有非竞争选择性，抑酸效果更加明显，近年有研究表明泮托拉唑的临床治疗效果优于奥美拉唑[3]。就治疗剂量方面，著名的双盲随机对照试验“PUB研究”(NCT00251979)共纳入16个国家767例高危溃疡出血患者(Forrest分期Ia、Ib、IIa、IIb)，试验组接受埃索美拉唑80 mg静脉推注(30min内)+8mg/h静脉滴注维持71.5h。对照组则以安慰剂完成静脉推注和静脉滴注，之后2组均接受每日40mg埃索美拉唑的27d治疗[4]。结果表明，试验组72h内的再出血率显著低于对照组(5.9%比10.3%，P=0.026)，7d和1个月内的再出血率也显著降低(P=0.010)，试验组还降低了所需要的内镜干预比例(6.4%比11.6%，P=0.012)，但2组的手术率和全因死亡率无统计学差异。但目前尚缺乏来自我国人群的大样本研究；我国人群的Hp感染率较高、CYP2C19慢代谢制比例较高；同时，可能我国人群的壁细胞数目也不同于西方人群，要达到相同的抑酸效果，我国人群需要的剂量也可能与西方人群有所不同。张丽华等人开展的一项荟萃分析所纳入的RCT受试者均为我国人群，共纳入1160例患者。观察组采用“808”治疗方案，对照组采用常规剂量PPI间断静脉滴注；两组均未联合应用其他类药物。结果显示，两组患者在术后再出血发生率、手术干预、术后死亡率和住院时间等方面比较，差异均无统计学意义；而在输血量方面，观察组患者的输血量并不低于对照组，说明PPI持续静脉滴注治疗消化道溃疡出血的疗效可能并不优于间断滴注治疗[5]。但本研究存在一定的局限性，有待于临床进一步研究和评估，并需要更多高质量的远期随访的临床研究加以验证。

相较于其他止血剂，蛇毒血凝酶具有靶向，起效快速、直接。研究证明奥美拉唑联合蛇毒血凝酶治疗消化道溃疡大出血具有显著的临床疗效，可以显著缩短止血速度，改善临床症状[6]。近年有研究表明在凝血酶冻干粉联合奥美拉唑基础上加以康复新液对消化性溃疡出血患者进行治疗，可有效改善患者临床症状[7]。经相关实验报道，康复新液可有效促进表皮细胞的生长以及肉芽组织的增长，提高黏膜毛细血管的增生效果，通过对免疫活性细胞的刺激而提高愈合功能；同时通过分泌白三烯、前列腺素等来提升炎症调节和组织再生功能，该药通过WHF单体抑酸护胃成分对创面进行保护，并且促使溃疡处肉芽组织的生长，从而对溃疡处进行修复[8]。

奥曲肽是一种生长抑素类似物，可以抑制胃蛋白酶、胃泌素、胃酸的分泌，而减少或抑制胃酸分泌，对控制及预防消化性溃疡出血非常必要[9]。此外，奥曲肽通过减少胃肠蠕动而发挥止血作用[10]。目前，奥曲肽主要用来治疗肝硬化并食管胃底静脉曲张破裂出血，但用于消化性溃疡并出血的报道不多。艾永华等人的研究结果显示，在常规奥美拉唑治疗基础上加用奥曲肽治疗可以提高老年消化性溃疡并上消化道出血患者，与单用奥美拉唑相比，其临床疗效差异显著。同时，与对照组比较，治疗组治疗后12、24、48、72h止血率显著高于对照组；治疗组潜血转阴时间和住院时间缩短，随访1年出血复发率低，与对照组比较差异显著[11]。

2.2 内镜下治疗

Forrest 分级可将消化性溃疡出血的患者分为低危者和高危者，以此来确定下一步治疗方案[12]。2011年亚太共识一致建议“高危患者在出血发生后24 h 内行内镜干预”，然而，24h内的确切时间仍不清楚。系统回顾研究[13]表明内镜检查在12h内并没有改善临床结果。回顾性队列研究[14]发现接受紧急内镜检查的患者出现不良结果的风险增加了5倍以上(死亡、住院患者再出血、手术或放射干预或反复内镜治疗)，但该研究的亚组分析认为，内窥镜检查时间并不能作为预后较差的预测指标。也有研究[15]认为紧急内镜检查在预防出血复发、死亡、输血要求及住院时间等方面均无益。

临床常用的内镜下止血方法有金属夹止血术、注射药物止血、电凝灼烧止血等。金属钛夹是一种机械手法，主要通过钛夹夹闭产生相应的机械压力，实现对出血部位的“缝合”，从而能实现良好的止血效果，有报道显示胃镜指导下止血总有效率可达 97%～100%[16]。肾上腺素盐水可以快速收缩黏膜下血管，同时，黏膜下注射使黏膜局部肿胀，对局部血管产生压迫作用；另外肾上腺素可促进血管内血小板凝集和血栓形成[17]，而发挥止血作用。但对于活动性喷射性大动脉出血疗效欠佳，黏膜内液体吸收后，易出现术后再出血。注射肾上腺素对活动性出血止血有效，单独应用预防再出血的疗效低于其他治疗方法。有研究对内镜下黏膜注射、金属钛夹和电凝止血治疗上消化道溃疡出血疗效进行比较。3组患者的即时止血率比较：注射组即时止血率88.3%，钛夹组为96.2%，电凝组100%，注射组明显低于其他两组，差异具有统计学意义；钛夹与电凝组相比较，差异无统计学意义。3组72 h内再出血率比较：注射组(15.0%)与钛夹组(11.5%)比较差异无统计学意义；电凝组72 h内再出率最低(2.1%)，与注射组、钛夹组比较差异均具有统计学意义。3组转外科手术率比较：电凝组最低，钛夹组次之，注射组最高；注射组与电凝组比较，差异有统计学意义，注射组与钛夹组比较、钛夹组与电凝组比较差异均无统计学意义。3组患者住院天数比较差异无统计学意义[18]。

近年来，内镜下胃黏膜肾上腺素注射联合金属钛夹在溃疡性上消化道出血患者中得到应用，取得了较好的效果。孙金锋等对比内镜下肾上腺素局部注射联合金属钛夹与常规药物在溃疡性上消化道出血中的效果也发现前者能显著缩短止血和住院时间。另有学者建议对于直径＞3mm的出血血管者应直接行外科手术干预，以避免再出血甚至因治疗不当出现大出血[19]。王小谷等人对比研究内镜下电凝与钛夹分别联合血凝酶注射治疗重症消化性溃疡出血的疗效发现：两组患者止血成功率及住院时间、术后3d内两组患者各项并发症发生率、术后3个月时两组患者溃疡愈合情况比较均无统计学意义[20]。

3 总结

消化道溃疡出血的药物治疗日趋成熟，凝血酶、康复新液、奥曲肽等药物联合质子泵抑制剂的治疗效果优于单药治疗；就治疗剂量方面，我国有学者提出“808”治疗方案在术后再出血发生率、手术干预、术后死亡率和住院时间等方面的疗效可能并不优于间断滴注治疗。但本研究存在一定的局限性，为得到更加可靠的结论，有待于临床进一步研究和评估，并需要更多高质量的远期随访的临床研究加以验证。近年来，越来越多的研究证实，对于高危患者来说，联合治疗优于内科保守治疗和任何一种单一治疗——内镜下联合治疗已成为消化性溃疡出血的标准疗法。