玻色因的合成方法改进

王长斌，陈建英，孔 霞

（1. 山东省药学科学院，山东 济南 250101；2. 鲁南厚普制药有限公司，山东 临沂 276003）

玻色因（Pro-Xylane），化学名为羟丙基四氢吡喃三醇（CAS号439685-79-7），是一种具有抗衰老活性的木糖衍生物，常用于化妆品中。研究证明，玻色因可直接影响皮肤三层结构中的细胞外基质，影响糖胺聚糖（GAG）的分泌，促进皮肤中GAG的合成，改善真皮与表皮间的黏合度，促进受损组织的再生，帮助维持真皮的弹性，可有效地保持皮肤紧致细腻，延缓皮肤的衰老。目前，生产玻色因的方法主要有两种，一种是生物合成方法[1-2]，酶的选择有一定难度，其收率可能低于化学合成法，反应过程中可能会引入酶蛋白，产生一定的生物胶体。另一种方法是化学合成法，国内外仅有少量的文献公开了化学合成玻色因的方法。Cavezza等[3]以木糖为原料，在碱性条件下，与乙酰丙酮缩合反应12 h，经强酸性阳离子交换树脂酸化，再用硼氢化物对羰基还原反应12 h，合成玻色因。因反应条件环保低毒，是绿色化学被应用到化妆品的第一个成功范例。Philippe等[4]于2014年以木糖为原料，在碳酸氢钠作用下，与乙酰丙酮进行缩合反应，转换为 C-糖苷，再用重金属催化剂Ru/C对羰基还原，合成玻色因。黄冬婷等[5]对此路线进行了改进，第一步是以木糖为原料，采用强碱性阴离子树脂代替了普通的无机碱，第二步再用硼氢化钠对羰基进行还原，合成玻色因。由于这两步反应的产物均采用了柱层析纯化，操作复杂，工业化放大有一定难度。

本文在上述化学合成基础上，对反应条件进行了优化。以木糖为原料，在强碱性条件下，与乙酰丙酮缩合反应1 h，经盐酸酸化，乙醇处理得到中间体；再采用了较为温和的三乙酰氧基硼氢化钠对羰基还原5 h，2 mol/L盐酸处理，乙酸乙酯萃取，得到玻色因。两步化学反应时间短，各反应物料常见，整个实验过程简单，易操作。

1 合成路线

优化后的合成路线见图1。

图1 玻色因的合成路线

2 仪器与材料

2.1 仪器

INOVA-300核磁共振波谱仪（美国Varian，内标TMS）；4000 Qtrap质谱仪（美国AB）。

2.2 药品与试剂

D-木糖（阿拉丁试剂）；乙酰丙酮（上海国药试剂）；三乙酰氧基硼氢化钠（阿拉丁试剂）；其余试剂为分析纯。

3 方法与结果

3.1 1-C-（β-D-吡喃木糖基）丙酮（中间体）的合成

向500 ml四口瓶中加入氢氧化钾（6.7 g，0.12 mol）和水（130 ml），搅拌至溶解，加入D-木糖（15.0 g，0.1 mol），溶解后，再加入乙酰丙酮（12.0 g，0.12 mol），升温至80 ℃，继续反应1 h，反应液用TLC检测至D-木糖基本消失（GF254硅胶板，展开剂为二氯甲烷:甲醇=4:1，20 %硫酸乙醇溶液显色），反应结束。用2 mol/L盐酸调pH至中性，旋蒸除去溶剂和低沸物，余下黏稠物用200 ml乙醇溶解，滤除未溶物，旋干，得到浅黄色油状物，即为中间体1-C-（β-D-吡喃木糖基）丙酮，收率＞90 %。ESI-MSm/z：213.07378[M+Na]+。

3.2 玻色因的合成

向500 ml四口瓶中加入1-C-（β-D-吡喃木糖基）丙酮（17.1 g，0.09 mol）和无水乙醇（250 ml），在0～5 ℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠（25.4 g，0.12 mol），搅拌反应5 h，反应液用TLC检测至中间体基本消失（GF254硅胶板，展开剂为二氯甲烷:甲醇=3:1，20 %硫酸乙醇溶液显色），反应结束。缓慢滴加2 mol/L盐酸，调pH至中性。加入乙酸乙酯萃取分液，有机相旋干，得无色至微黄色液体，即为玻色因，收率＞80 %。ESI-MSm/z：215.08780[M+Na]+，1H NMR（300 MHz，D2O）δ：3.95（m，1H）；3.82（m，1H）；3.46（m，1H）；3.33～3.04（m，4H）；1.81（m，1H）；1.55（m，1H）；1.08（s，3H）。

4 结论

本文以常见的D-木糖为起始原料，在碱性条件下与乙酰丙酮反应，将半缩醛羟基取代为C-糖苷，合成1-C-（β-D-吡喃木糖基）丙酮。再用三乙酰氧基硼氢化钠将羰基还原为羟基，经两步反应即得玻色因，并通过TLC对实验过程进行监控，用TLC、高分辨MS和1H NMR对其结构进行确证。采用了反应较为温和的三乙酰氧基硼氢化钠替代硼氢化钠，5 h即可将羰基还原为羟基。其后处理用2 mol/L盐酸对其进行分解，不会产生大量氢气，降低了生产的危险系数。总之，该工艺的各物料常见易得，价格便宜，反应时间短，操作简单易行，适合工业化生产。