阿托伐他汀联用强肝胶囊对脑梗死二级预防的效果分析

郭明升，刘娟，郭英杰，籍芳华，郝艳爽

他汀类用于动脉粥样硬化性脑梗死（Atherosclerotic cerebral infarction，ACI）二级预防获益来自低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低效应；同时也可导致丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，并可能引起一系列不利于ACI二级预防的连锁反应。临床迫切需要有药物能够阻止ALT的升高，甚至可以提高他汀的ACI 二级预防效果。强肝胶囊作为中药复方制剂，可有效地降低肝酶和血脂。本研究，旨在评估联用强肝胶囊对阿托伐他汀用于ACI二级预防的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018 年6—11 月冀中能源峰峰集团有限公司总医院神经内科收治住院的急性脑梗死病人，TOAST 大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型，既往无类似发作，合并高脂血症；诊断标准来自中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 和中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）。排除标准：沟通障碍，进食和服药受限，胃和十二指肠溃疡，高酸性慢性胃炎，药物性及家族性血脂升高，近3个月内服用或对他汀、强肝胶囊成分过敏，肝脏疾病或肝功能异常，甲状腺功能异常，恶性肿瘤，结缔组织病，使用糖皮质激素。

入选病人120例，随机数字表法分为4组，均给予阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，生产批号161107，国药准字H19990258）。其中10 mg对照组和10 mg观察组给予10 mg阿托伐他汀钙片，口服，每晚一次；20 mg 对照组和20 mg 观察组给予20 mg阿托伐他汀钙片，口服，每晚一次；两个观察组加用强肝胶囊（石家庄东方药业有限公司，生产批号01170101，国药准字Z10980012）2 g，口服，2 次∕日；疗程6 个月。随访并记录病人用药及不良反应、机体功能状态等。剔除药物不能耐受、肝酶超过正常上限3倍、肌酸激酶超过正常上限5倍、用药剂量改变或资料不全病人。病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 观测指标

收集基线、治疗3个月和6个月病人空腹血脂［三酰甘油（TG）、血总胆固醇（TC）、LDL-C］、ALT和动脉内膜中层厚度（IMT），统计LDL-C达标例数和ACI 复发例数。IMT：超声检测颈部动脉，于颈总动脉远端距球部10 mm 处测量IMT，两侧取平均值；ACI 复发：原有症状和体征加重、距上次梗死时间超过1个月、排除进展性卒中，或出现新的神经功能缺损症状和体征，经影像证实有新的缺血病灶。

2 结果

2.1 病人一般资料

所有病人均完成了研究。组间年龄、性别、合并高血压或糖尿病例数、NIHSS 评分和mRs评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 急性脑梗死120例一般资料比较

2.2 治疗前后病人血脂、IMT 和ALT 水平

组间基线血脂、IMT 和ALT 比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。组内比较：20 mg 对照组TG 水平6 个月时低于基线（P＜0.05），两个观察组TG 水平及所有病人TC 和LDL-C 水平均较前降低（P＜0.05）。所有病人IMT水平6个月时均较前降低（P＜0.01）。所有病人ALT水平3个月时均高于基线和6个月时（P＜0.01）；两个对照组ALT水平6个月时仍高于基线（P＜0.01）。

治疗后组间比较：6 个月时TG 水平，两个观察组低于10 mg 对照组，20 mg 观察组低于20 mg 对照组（P＜0.05）；3 个月和6 个月时TC 和LDL-C 水平，两个20 mg 组低于10 mg 对照组，20 mg 观察组低于10 mg 观察组（P＜0.05）。6 个月时IMT 水平，两个20 mg组低于两个10 mg组（P＜0.05）。3个月和6个月时ALT水平，20 mg对照组高于其余3组，10 mg对照组高于两个观察组（P＜0.01）。见表2。

2.3 多因素多水平析因分析结果

治疗时间对血脂、IMT 和ALT 有影响，用药种类对TG 和ALT 有影响，阿托伐他汀剂量对TC、LDL-C、IMT 和ALT 有影响（均P＜0.05）。治疗时间和用药种类对TG和ALT有交互作用，治疗时间和阿托伐他汀剂量对TC、LDL-C、IMT和ALT有交互作用，用药种类和阿托伐他汀剂量对ALT有交互作用（均P＜0.05）。见表3。

2.4 LDL-C达标率和ACI复发率

研究终末10 mg对照组LDL-C 达标率6.7%（2∕30）、20 mg 对照组43.3%（13∕30）、10 mg 观察组20.0%（6∕30）、20 mg 观察组66.7%（20∕30），组间比较差异有统计学意义，χ＝27.972、P＜0.001；进一步两两比较并修正检验水准为0.008 3，两个20 mg 组高于10 mg 对照组，20 mg 观察组高于10 mg 观察组（P′＜0.008 3）。研究终末10 mg 对照组ACI 复发率10.0%（3∕30）、其余3组均为6.7%（2∕30）。

3 讨论

阿托伐他汀以降低LDL-C和TC为主、也可降低TG，具有抑制血小板聚集、降低血压、改善动脉粥样硬化病变等多种生物学效应，在ACI及其二级预防中具有重要的作用；其最常见不良反应是ALT升高，多发生在用药3个月内，甚至有造成肝损伤致病人死亡的文献报道；而且，该药物降低血脂、改善动脉粥样硬化和升高ALT水平均存在量效关系，增加用药剂量在更好地发挥疗效时不良反应也更加严重。本研究结果也显示，20 mg 对照组病人无论血脂和IMT的降低程度还是ALT的升高程度均高于10 mg 对照组。进一步的研究表明，阿托伐他汀导致ALT升高令病人最为担忧，尚可造成依从性下降、LDL-C 降低不足、抗动脉粥样硬化不足和ACI复发率升高等一系列不良连锁反应，降低ACI二级预防效果。鉴于这种状况，ACI二级预防起始可应用中等强度他汀（10～20 mg 阿托伐他汀）治疗3～6 个月，若降脂效果不理想时趋向于联用不同机制的调脂药物，其实质也是为了提高疗效和用药安全性。

表2 急性脑梗死120例治疗前后血脂、IMT和ALT水平∕

表3 急性脑梗死120例多因素多水平析因分析结果

任何药物或措施，降低LDL-C 就能改善动脉粥样硬化病变，就能降低ACI的发生率。研究显示，阿托伐他汀联合丹参和葛根降脂效果更强，能够减轻对肝脏的损伤；而强肝胶囊是包含丹参在内的固定复方制剂、规格统一，更利于评估和使用。析因分析是在样本量较少时仍能提供更多可靠试验信息的统计学方法。本研究结果显示，观察组病人TG降低程度高于对照组病人，而TC、LDL-C和IMT降低以及LDL-C达标率提高也有不同程度的增强趋势。强肝胶囊与阿托伐他汀优势互补，联合使用提高了阿托伐他汀的降脂效果。ALT水平升高是阻碍阿托伐他汀发挥疗效的原因之一，虽然绝大多数病人停药2～3个月后可恢复，但停药所导致的弊端也是显而易见的。本研究结果显示，观察组病人高峰期ALT水平低于对照组病人，即使继续使用阿托伐他汀也在上述时间段内恢复如初。强肝胶囊具有保护肝细胞、恢复肝功能的作用，可治疗药物性肝损伤，联合使用提高了阿托伐他汀的用药安全性。本研究结果也显示，观察组病人的ALT水平仍存在波动，或许是强肝胶囊对肝损伤的修复迟于阿托伐他汀损伤肝脏，提示尽早联合使用这两种药物更有益；观察组病人中TC、LDL-C及其达标率和IMT仍存在阿托伐他汀量效关系而TG和ALT无此特点，或许与这两种药物的药效有关，也提示联合用药后阿托伐他汀剂量增倍疗效增加的同时用药安全性未降低；特别是20 mg观察组病人治疗后的ALT水平与10 mg观察组病人不存在差异性，也提示强肝胶囊有可能纠正更大剂量阿托伐他汀所致更高程度ALT水平的升高。

综上所述，单独使用阿托伐他汀用于ACI 二级预防，疗效尚有不足，存在一定的安全隐患，联合使用强肝胶囊提高了降脂效果和用药安全性，即使阿托伐他汀剂量增倍疗效增加仍能保障用药安全性。总之，联用强肝胶囊可提高阿托伐他汀ACI 二级预防效果和安全性，值得临床推广。