胫骨高位截骨术后软骨再生影响因素的研究进展

张润杰，王浩浩，芦升升，刘泽，张民

(山西医科大学第二医院骨科，山西 太原 030001)

膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是全球公认的一种致残疾病。研究显示我国有症状的KOA的发病率为8.1%，并且KOA的患病率随着年龄增长呈上升趋势[1]。KOA是整个关节的疾病改变，如滑膜、半月板、周围韧带的病变以及典型的关节软骨退行性病变等。关节软骨属于透明软骨，有着缓冲和传导压力等作用，由于其没有血管、淋巴和神经分布，它的自我修复能力十分有限[2]。

胫骨高位截骨术(high tibial osteotomy，HTO)自1958年由Jackson提出并作为骨关节炎的治疗手段后，经过数十年的发展，临床疗效已得到广泛认可[3]。对于术后功能要求较高、较活跃的单间室骨关节炎患者是合适的手术方式，可以尽可能保留患者自身的关节，推迟甚至终身避免行全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)[4]，并且大量研究已经证实，患者术前内侧间室磨损的软骨在HTO术后可以实现再生[5-6]。经组织学检查发现HTO术后的新生软骨为纤维软骨[7]，虽然从生物力学和生化特性来看，新生的纤维软骨与天然的透明软骨都存在差异，但是可以明确HTO术后已经阻止了内侧间室软骨的进一步退化。

HTO术后软骨再生的影响因素是多样的，如术后的下肢力线、术前软骨损伤的严重程度、体重指数(body mass index，BMI)、股骨内侧髁(medial femoral condyle，MFC)和胫骨内侧髁(medial tibial condyle，MTC)解剖差异、关节线倾斜、细胞因子及分子水平、软骨对吻损伤及年龄与性别等。研究这些影响因素，对改善HTO术后患者的软骨再生水平有重要意义。本文通过回顾过去的文献研究，对这些影响因素展开综述。

1 术后的下肢力线

膝关节骨关节炎的发展与异常的膝关节力线密切相关[8]，这可能是生物力学改变导致膝关节内不同区域的压力负荷分配不均引起的。最近的一项研究表明，膝关节内翻与KOA的发病率无关，但是与KOA的疾病进展明确相关[9]。HTO通过纠正力线，减轻了膝关节内侧过度的负荷，是缓解单间室骨关节炎的一种有效手术方式[10]。Trad等[11]通过有限元分析研究HTO术后矫正角度对关节软骨负荷的影响，发现术后下肢力线矫正到外翻4.5°可以使膝关节内外侧间室的压力达到平衡，从而显著减轻内侧间室的负荷并阻止KOA的进展。而关于如何做到精准调整下肢力线，3D技术的不断发展为此提供了帮助。3D重建测量技术使得术前力线的测量更为精准[12]，且3D打印截骨导板的使用为HTO术中实现更精准的力线调整提供了技术支持[13]。

关于HTO术后将下肢力线矫正到多少对软骨再生是最有利的，一些学者进行了相关研究。Kumagai等[6]对131例KOA患者给予了HTO治疗，术后下肢外翻角度平均为(5.4±2.9)°，结果发现术后矫正外翻角度越大的患者，软骨再生的发生率越高。Kim等[14]研究了104例KOA患者，术前平均内翻角度为(6.0±2.2)°，HTO术后矫正到外翻平均(1.8±3.2)°，结果表明术后矫正角度越大的患者软骨再生情况越好。Koshino等[15]对115例患者的146膝行HTO治疗，术后2年行关节镜检查发现，在132例术后外翻角度≥5°的膝中，46例(34.8%)显示出软骨完全再生；而在13例术后外翻角度≤4°的膝中，只有1例(7.7%)显示软骨完全再生，该研究结果预测，HTO术后矫正到外翻大于5°对于软骨再生有重要意义。如果力线矫正不足，不能很好地实现软骨再生[16]，但是Tsukada等[17]研究发现相较于适度矫正，过度矫正在软骨再生方面也没有明显的优势，过度矫正组术后股胫角(femorotibial angle，FTA)平均为(165±1)°，中度矫正组术后FTA平均为(170±2)°，两组间在软骨再生方面并没有差异。Jung等[5]的研究发现，过度矫正的患者，软骨再生的表现要劣于适度矫正的患者，他们发现术后矫正角度在外翻0°～6°之间要比残留内翻及外翻>6°者表现出更好的软骨再生。此外，HTO将内翻膝矫正到外翻后，可能会引起潜在的外侧骨关节的进展。Kwon等[18]研究发现，膝内翻的患者在行HTO术矫正到膝外翻后，有53%的患者表现出了外侧半月板的渐进性退化。因此，为了实现更好的软骨再生以及尽量避免外侧间室的KOA进展，HTO术后将下肢矫正到适度外翻可能是最合理的选择。

2 BMI

一般认为BMI大于30 kg/m2、可能存在前交叉韧带功能不全、年龄超过60岁的患者，存在HTO术后预后不良的风险，但是这些情况并没有被明确列为手术禁忌证。肥胖既增加了患膝关节疾病的风险，又影响了手术结果。有学者甚至研究发现当BMI大于30 kg/m2时，HTO手术的失败风险会提高10倍[19]。Kim等[14]对104例膝关节行HTO治疗，这些患者的BMI平均为(26.1±2.3)kg/m2，并在术后2年取出钢板时发现，MFC侧的软骨再生达到了72%，MTC侧的软骨再生达到了55%，发现较轻的体重有利于软骨的再生，且MFC侧的软骨再生尤为明显。Kumagai等[6]的研究也表明患者较轻的体重与HTO术后更好的软骨再生相关。最近Tuhanioglu等[20]对18例BMI大于30 kg/m2的骨关节炎患者行HTO治疗并进行了相关研究，结果表明正确的手术技术联合快速、系统的减肥治疗，有利于患者获得较好的临床结果。因此，较小的BMI更有利于HTO术后软骨再生，体重较大的患者进行科学的减肥无论对于临床改善还是软骨再生都是有益的。

3 术前软骨损伤的程度

已经有一些研究证实了术前损伤程度不同的软骨，在HTO术后的恢复程度上存在差异。Kim等[21]研究发现术前骨关节炎Kellgren-Lawrence(KL)分级4级的患者HTO术后的软骨再生情况较差。然而更多的学者研究发现术前软骨损伤程度较重的患者，HTO术后软骨再生情况更好。Wakabayashi等[7]对73例患者给予HTO手术治疗，术后1年行关节镜检查发现，在软骨再生的发生率上，软骨术前损伤较重的组明显高于术前损伤较轻的组。Koshino、Tsukada及Kumagai等的研究也得到了相似的结论：与膝关节软骨退变较轻的患者相比，软骨退化严重的患者在HTO术后有着更好的再生情况[6，15，17]。关于该结果，可能是因为全层软骨的丢失会使骨髓内巨噬细胞、内皮细胞及间充质细胞更容易进入关节内，从而更利于软骨再生[22]。因此，术前损伤较重的关节软骨，在术后可能会实现更好的软骨再生。

4 MFC与MTC的解剖差异

人体的膝关节包括胫股关节与髌股关节，其中胫股关节的内侧由MFC与MTC构成。MFC在解剖上是一个前后径大于左右径的凸起的长半球形关节头，而MTC在解剖上是一个较胫骨外侧髁深的关节窝，在膝关节屈伸的过程中，两者表现为相对滑动与滚动，由于两者在解剖上存在差异，膝关节做屈伸运动时负荷的承载点也发生着动态变化。Kumagai等发现，患者HTO术后MFC侧的软骨再生率达到了71%，而MTC侧为51%，尽管都达到了半数以上的软骨再生，但是MFC侧还是明显高于MTC侧[6]。Kim等[14]的研究得到了极其相似的结果，104例膝关节行HTO治疗，术后2年取出钢板时，MFC侧的软骨再生率为72%，MTC侧的软骨再生率为55%。Akizuki等[23]的研究也得到了相同的结论，他们认为随着膝关节的屈伸，负荷的接触位置在MFC上是不断变化的，而在MTC上则相对更稳定，从而在一定程度上影响了MTC上的软骨再生。因此，由于MFC与MTC解剖上的差异，MFC侧较MTC侧软骨再生情况可能会更好。

5 关节线倾斜

在存在严重膝内翻畸形的患者中，通常股骨与胫骨同时存在畸形，单侧截骨可能会引起关节线的倾斜，并且关节线倾斜会增加关节面的剪切力[24]，影响术后的效果，而采用股骨胫骨双截骨可以在一定程度上避免由于这种原因引起的关节线倾斜[25]。Coventry认为关节线倾斜保持在10°以内是可以接受的[26]，但是Babis等[27]认为，在截骨设计时应将关节线倾斜角保持在5°以内。关于关节线倾斜是否会影响HTO术后软骨的再生，Kim等[21]做了相关研究，他们对62例膝关节行HTO治疗，术后的平均关节线倾斜角为(3.2±3.0)°，随访了2年时间，并在术后平均(22.6±4.8)个月时行二次关节镜检查发现，关节线倾斜小于5°的患者比大于5°的患者显示出了更好的软骨再生。因此，关节线倾斜较大是HTO术后软骨再生的负面因素。

6 细胞因子及分子水平

骨关节炎的发病机制被认为是由遗传、机械和环境因素引起的复杂的、多因素的过程，并且在骨关节炎的致病过程中炎症因子与分子水平的紊乱已经越来越引起关注[28]。

炎症因子可以破坏软骨细胞合成与分解的平衡。白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6及IL-17都对关节软骨有损害作用，且在KOA患者中的水平明显高于健康人群[29，30]。白玉明等[31]对26例患者行HTO治疗，检测了他们术前与术后6个月时血浆与患膝滑液内这三种炎症因子的水平含量，与正常人群进行了对比，结果发现，患者术前的炎症因子水平明显高于健康人群，术后6个月时虽然仍未降至健康人群的水平，但较术前已明显下降。此外，患者在HTO术后，膝关节内蛋白聚糖表位、成纤维细胞生长因子2(fibroblastgrowth factor 2，FGF-2)及前胶原肽都有所增加[32-33]，而这些因子都有利于软骨的再生[34]。

在分子水平上，研究发现，微小核糖核酸(miRNAs)是一种非编码核糖核酸，在转录后可调节基因表达，并且发现miRNAs与软骨的退化存在相关性[35，36]。Kwak等[37]研究发现HTO术后的患者，关节液中有两种miRNAs(miR-30c-5p和miR-23a3p)的表达较术前存在显著差异，而这两种miRNAs都与骨关节炎的进展有关。

因此，HTO术后整个关节环境的改变，如细胞因子与分子水平上的改变，促进了关节软骨的再生。

7 软骨对吻损伤

股骨与胫骨的接触区同时存在软骨病变——对吻损伤，对吻损伤是软骨修复预后不良的因素之一，这一结论在自体骨软骨细胞移植(autologous chondrocyte implantation，ACI)治疗软骨损伤的相关研究中已经得到了证实[38]。Kim等[21]研究发现，如果患者术前在股骨及胫骨侧存在直径大于1.5 cm的软骨对吻损伤，其HTO术后的软骨修复率要明显降低。因此，术前存在直径较大的对吻损伤的软骨病变区域，HTO术后的软骨再生情况预测较差。

8 年龄与性别

研究认为年龄对于HTO术后的预后存在影响，当年龄大于56岁时，手术的失败风险会提高5倍[19]。相关学者对年龄是否会影响HTO术后的软骨再生做了研究。Kim等[14]认为较年轻的患者HTO术后软骨再生表现更好，但是Kumagai等[6]研究认为年龄并没有影响。虽然有研究认为女性性别是软骨治疗的负面预后因素[39]，但是Kumagai等[6]的研究发现性别并不影响HTO术后的软骨再生。关于年龄与性别是否会影响HTO术后软骨再生，仍需进一步的研究来明确。

综上所述，HTO术后软骨再生的影响因素是多样的，适度的外翻矫正、较小的BMI、术前软骨损伤程度较重、关节线倾斜较小有利于术后的软骨再生，此外，由于MFC与MTC的解剖差异，MFC侧较MTC侧软骨再生情况更好；术前存在直径较大的软骨对吻损伤的病变区域软骨再生情况较差；HTO术后膝关节内环境如细胞因子与分子水平上的改变也促进了软骨再生。关于年龄与性别是否会影响HTO术后软骨再生目前仍不明确，需要进一步的研究来得知。