α-突触核蛋白在帕金森病中的研究进展

阿地拉·艾尼瓦尔，杨新玲

（1 新疆医科大学第二临床医学院，新疆 乌鲁木齐；2 新疆医科大学第二附属医院神经内科，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是第二大常见的神经系统退行性疾病，也是过去30中发展最快的神经系统疾病[1]。预计到2040年由目前老龄化趋势推动，帕金森患病人数可再翻1倍，达到1400万以上[2]。目前帕金森病广泛蔓延至全球各个区域，从西方国家到东方国家，几乎每个地域的患病率均呈持续增长趋势，自然地形成一个非传染性大流行趋势[3]。PD一般以控制自主运动功能受损为特点，发病后患者可出现运动迟缓、运动减弱、静止性震颤和僵硬等运动症状，并伴随疾病进一步发展恶化可出现步态障碍，手臂、腿和躯干僵硬，平衡障碍以及双侧声带麻痹等[4]。除了上述运动症状以外，PD患者还会出现抑郁、记忆障碍等神经精神症状以及不同程度的便秘、夜尿增多等自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉障碍等非运动症状；由于这些运动和非运动症状困扰，PD患者的日常生活质量逐渐下降，甚至影响患者家庭成员的健康[5,6]。大量研究认为人口老龄化，工业化副产品，如特定的农药、溶剂、重金属的大量生产等助长了该增长趋势[2]。年龄是帕金森病的独立危险因素，PD发作通常集中于65-70岁的年龄阶段，仅有不到5%的病例在40岁之前发病；由于雌激素对大脑的保护作用，女性患病率低于男性[5]。美国的一项人口学调查中报道，2010年美国PD患者的直接经济损失超过144亿美元；而对中国帕金森病的流行病学研究中报道，20世纪80年代中国帕金森病的患病率为44/10万；有一项21世纪初调查研究报道，北京、上海地区年龄大于65岁人群中PD的发病率为1.7%，据此预算全国有221万帕金森患者，可造成的经济负担约为170亿元[7]，面对我国人口老龄化的同时面对如此惊人的庞大数据，PD的发病机制、诊断及治疗的相关研究可成为我国的重要课题。

1 α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）与帕金森病

PD的核心病理特点是黑质致密部中有多巴胺能神经元变性丧失，并以α-syn为组成成分的路易体和路易神经突触的形成，就此α-syn可在PD发病发展中起到关键作用[6]。近年研究提出，α-syn有类似于朊蛋白的传播特性，在病理状态下α-syn可发生磷酸化继而聚集成以β-折叠结构为主的纤维状包裹体同时诱导α-syn单体发生类似的构象改变，从而引起病理性损害，而这种病理性改变可以在细胞间传播[7]。因此针对α-syn的研究可为帕金森病早期诊断、靶向治疗等提供有利证据[8]。

α-syn异常聚集在散发性PD患者脑，脊髓和周围神经系统中发现[9]。研究报道α-syn寡聚体和纤维状形式具有细胞毒性[10]。至今为止，有关α-syn异常聚集的机制尚不清楚，但是基因突变，α-syn翻译后修饰，α-syn降解失衡以及环境均可影响α-syn聚集倾向[11]。

α-syn的翻译后修饰普遍存在并且影响α-突触核聚集，路易体形成和神经毒性等多种病理过程[12]。α-syn磷酸化为最常见的翻译后修饰，在PD患者的大脑中有90%的α-syn被磷酸化，而在健康大脑中只有4%的α-syn被磷酸化[11]。错误折叠的α-syn可以触发小胶质细胞的激活并增强α-syn的聚集和扩散，从而在炎症和α-syn聚集之间形成正反馈回路，这种反馈性相互作用在PD的发病机理中起着关键作用[13]。最近的一项研究表明，通过释放有毒的细胞因子激活小胶质细胞，在促进天然α-syn的错误折叠，错误折叠的α-syn的扩散在PD发病机制起着至关重要的作用[14]。

α-syn的传播和聚集是促进PD进程的重要分子机制。但是，这可能需要其他因素来促进疾病的病理发展。线粒体功能障碍、氧化应激、溶酶体自噬和泛素-蛋白酶体系统衰竭以及神经炎症已被认为是α-syn错误折叠，病理学扩散和PD进程的潜在诱因；精确地说，路易小体由破碎的细胞器组成，包括线粒体、脂质膜、溶酶体结构以及参与降解系统的其他蛋白质，这表明受损和破坏的细胞器在形成α-syn聚集体中具有潜在作用顺式夹杂物[15]。

2 α-突触核蛋白基因（SncA）与帕金森病

帕金森病的发病机制中遗传因素极其重要[16]。全基因关联组已确定SNCA是与散发性PD相关的风险最大的候选基因座中的一个[17]，这些基因的DNA变异是PD的中度危险因素。SNCA的某些多态性是散发性PD的主要危险因素之一[18]，在不同人群中进行的病例对照研究中的单核苷酸多态性分析表明，常见的研究位于SNCA启动子中的二核苷酸重复序列REP1和3'非翻译区多态性，在这些区域中的变化可以增加PD易感性[19]。理想情况下，来自基因多态性研究的数据将提高对病理生理途径的了解，并有助于确定最佳治疗方案。李舒等[20]研究者针对一项荟萃分析中报道，REP1的265、269和271bp的等位基因在所有人群中增加PD的风险，而267bp的等位基因降低PD风险，起到保护因子作用。韩魏等[21]的荟萃分析中报道，SNCA基因多态位点中的rs181489，rs356186，rs356219，rs894278和rs2583988多态性与PD易感性显著相关，其中rs356186与降低PD风险有关，其余增加PD风险。张元等[22]对SNCA基因多态性与帕金森病的相关分析中报道，SNCA rs2736990，rs356220，rs356165，rs181489，rs356219，rs11931074和rs2737029可增加PD风险，而SNCA rs356186与降低PD风险相关；针对不同人群进行分析时，发现SNCA rs2736990和rs11931074增加了东亚地区PD的风险，而东亚SNCA基因变异相关研究大多数均在中国进行的，因此对我国PD进行分析，结果与东亚组结果相符。在欧洲地区相关数据中，rs356219，rs181489，rs2737029，rs356165和rs11931074五个多态位点均与增加PD的风险相关，而rs356186位点与降低PD风险相关。

同一个基因多态位点在不同人群、生活环境、饮食习惯、环境暴露等多种因素下可能起到不同作用，因此之前研究结果可有异同之处，因此可进行进一步研究。

3 总结

综合上述观点，可以说α-syn在帕金森病的发病机制中起着核心作用，若能对α-syn在PD发生发展中机制详细了解，可能有助于开发诊断和靶向治疗帕金森病的新途径。