降钙素原在脓毒症诊断和治疗中的应用

胡丹丹，俞云松

（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肝病感染科，浙江 杭州 310016）

0 引言

脓毒症为宿主对感染反应失调而引起的继发于感染的全身炎症反应综合征，可引起威胁生命的器官功能障碍，是重症监护病房最常见的疾病，也是导致患者死亡的常见原因，在美国，每年约有170 万脓毒症患者，其中26.5 万因脓毒症死亡[1]，可见脓毒症一直是患者和社会的巨大医疗负担。大多数脓毒症患者病情进展迅速，延误治疗将导致病死率的增加，因此，尽早的诊断和及时的治疗至关重要。然而脓毒症病理生理改变复杂且存在动态变化，病原学证据通常也无法在短时间内获取，患者的临床表现不尽相同，在疾病早期可能也较难识别[2]，这使得脓毒症的早期诊断和治疗充满挑战。在过去的几十年里通过对脓毒症的基础和临床研究，发现了许多生物标志物可用于脓毒症的早期诊断，已成为临床上的常用工具。其中降钙素原（Procalcitonin，PCT）作为细菌感染较为特异的生物标志物，在脓毒症中被广泛研究，在脓毒症的诊断、治疗、预后判断中具有较高的价值。

1 PCT 的生物学特征及其检测

PCT 由116 个氨基酸组成，是一种分子量为13KDa 的糖蛋白，是在19 世纪80 年代初在中毒性休克患者身上被发现，在1993 年被Assicot 等人首次提出作为脓毒症的生物标志物[3]。PCT 在正常生理情况下由甲状腺C 细胞产生，仅有少量进入外周血，因此健康成人血清PCT 水平很低，通常不超过0.05μg/L[4]。但是在细菌感染时，甲状腺以外的组织，例如肝脏、肺、肠道等，在促炎因子（如内毒素、肿瘤坏死因子、白介素等）的诱导下也可合成并分泌PCT，并且这些组织无法将PCT 转化为降钙素，使PCT 直接进入循环系统，导致血清PCT水平显著升高[5]。动力学研究表明，细菌感染能够快速诱导PCT 产生，2-6 小时即可升高，12 小时达到峰值[6]，早于其他感染标志物水平变化，且特异性更好，有助于感染的早期快速诊断。而在病毒感染时，PCT 水平不会升高，这是由于在病毒感染时，机体释放了干扰素γ，抑制PCT 的产生。真菌感染也可导致血清PCT 的水平升高，但其程度远远低于细菌感染。

PCT 的检测方法多样，目前PCT 可通过半定量和定量方法检测。半定量方法有胶体金标志检验，定量方法包括放射免疫分析法、免疫荧光法、双抗夹心免疫化学发光发、酶免法等[6]。动态监测过程中，应使用同一种检测方法，确保病程前后的检测结果具有可比性，有利于评估病情变化和治疗的有效性。

2 PCT 在脓毒症诊断和治疗中的应用

2.1 可早期识别脓毒症

脓毒血症病死率极高, 因此早期诊断早期治疗对降低病死率十分重要。病毒感染和其他非特异性炎症不会导致PCT的明显升高，PCT 是脓毒症较为特异的炎症标志物，与其他在脓毒症中被研究的生物标志物相比，PCT 具有最佳的诊断价值，其血清浓度不仅能够在感染后的短时间内上升，还与脓毒症的严重程度呈正相关[7]，在这方面优于C-反应蛋白（Creactive protein，CRP）[8]。一项纳入了3244 例患者的荟萃分析显示，PCT 对于脓毒症诊断的敏感性和特异性分别为0.77和0.79，AUC 达到了0.85，是脓毒症早期诊断的有效生物标志物，但同时必须结合病史、体格检查和微生物学评估[9]。另一项研究纳入了49 例继发于输尿管结石的脓毒症患者，根据是否发生脓毒性休克分为休克组和非休克组，回顾性比较两组包括PCT 在内的临床变量。结果表明，PCT 是脓毒性休克的独立危险因素，且其AUC 高达0.929，是输尿管结石相关脓毒症发展为脓毒性休克的早期独立预测因子[10]。

在不同病原体感染时，PCT 浓度呈现不同程度的上升。Oussalah 等人研究发现，当PCT 大于10μg/L 时，患者有革兰阴性菌或革兰阳性菌血流感染的高风险，可基本排除真菌感染和潜在污染物，且革兰阴性菌血流感染患者的PCT 水平显著高于革兰阳性菌血流感染患者[11]。另一项研究纳入了147例血培养阳性的脓毒症患者，其中56 例为革兰阳性菌血流感染，91 例为革兰阴性菌血流感染，比较72 小时内这两类细菌所造成的PCT 和CRP 水平高低，结果同样表明，革兰阴性菌脓毒症患者的PCT 水平显著高于革兰阳性菌脓毒症患者，而CRP 水平没有显著差异，PCT 和CRP 的这种分离现象有助于革兰阳性菌脓毒症的早期诊断[12]。

因此PCT 具有较高的早期识别脓毒症效能，目前认为，当PCT ≥0.5μg/L 时，有助于脓毒症诊断，高水平PCT 提示革兰阴性菌感染的可能性更高。

2.2 可作为预后判断工具

准确地预测脓毒症患者的预后有助于改善患者的管理并减少与脓毒症相关的死亡率，但如今这仍是一项挑战[13]。尤其是在重症监护病房（ICU）中，已有研究表明，是否能在恰当时机将患者转移至普通病房与患者的治疗成功率高低息息相关[14]。因此，在脓毒症的治疗过程中，良好地掌握患者的病情变化趋势显得尤为重要。PCT 可能是一种潜在的脓毒症预后判断工具，其浓度可以作为评估病情严重程度及预后的重要参考指标。Schuetz 等人研究发现，在入住ICU 的第一个72 小时内，脓毒症患者PCT 的变化与临床结局密切相关，当PCT 下降超过80%时，预示着患者死亡风险低，而倘若PCT不下降甚至升高时，这些患者往往有着高死亡风险[13]，病死率甚至可能是PCT 下降超过80%的患者的两倍[15]。

在另一项前瞻性多中心观察性研究中，纳入了289 例患者，分别在出现脓毒症的第1 天、第3 天、第7 天以及第10天抽取血样，测定PCT，并将患者分为两组：A 组：PCT 在第3天下降到0.25ng/mL 以下或与第1 天比下降超过30%；B 组：PCT 在第3 天没有下降到0.25ng/mL 以下或与第1 天比下降不到30%。最后统计两组的死亡比例，结果显示，A 组的死亡比例为12.3%，B 组的死亡比例为29.9%，说明PCT 的下降速度与预后紧密相关[16]。而一项纳入了2353 例患者的荟萃分析认为，因脓毒症死亡的患者在第1 天的PCT 水平就显著高于存活患者[17]。

因此PCT 水平与感染严重程度相关，高PCT 水平的患者其病死率明显高于低PCT 水平的患者, PCI 水平越高其预后越差, 病情恶化的可能性越大, 病死率越高。监测PCT 动态变化趋势能够及时评估治疗疗效，反应患者病情变化，进行预后判断，促进临床管理的提高。

2.3 可指导抗菌药物的使用

脓毒症病情凶猛，进展迅速，一旦诊断，需要快速且适当的抗菌药物治疗，但同时长时间使用抗菌药物会增加细菌耐药性的产生和发生药物相关毒副作用的风险。因此，恰当地使用抗菌药物非常重要。在脓毒症中，PCT 对于指导抗菌药物的停用也显示出一定的优越性，能够节省医疗费用, 减少药物不良反应。2013 年的一项纳入了7 项研究，共1075 例脓毒症患者的荟萃分析显示，与标准治疗相比，PCT 指导的治疗显著减少了抗菌药物的疗程，而院内死亡率和28 天死亡率无显著差异[18]。在一项前瞻性多中心的随机对照研究中，共纳入4507 例患者，其中1575 例被随机分配到PCT 指导治疗组，停止抗菌药物使用的标准是PCT 降至0.5ng/mL 以下或下降了峰值的80%以上，结果表明，与标准治疗组相比，PCT指导治疗组的抗菌药物使用时间大大缩短，从7 天减少到5天，并且28 天死亡率从25%降至20%[19]。另一项研究表明，PCT 不仅能够减少抗菌药物的不必要使用，住院时间和感染复发风险也都显著降低[20]。因此，PCT 指导的治疗能够减少抗菌药物的暴露，并且不会增加患者死亡、反复感染等治疗失败的风险。

3 总结

PCT 在脓毒症的诊断、疾病预后评估、抗菌药物管理方面显示出巨大价值[21]。与传统的感染生物标志物相比，PCT 具有更大的优越性。在细菌刺激后PCT 的诱导产生时间短，有助于早期识别脓毒症。它的动力学变化能够及时反应治疗应答，可据此对脓毒症的预后进行预判，有助于临床管理的改善与跟进，还能够加强抗菌药物的管理，减少细菌耐药的产生。总之，PCT 作为近年来广泛应用的一种新的炎症指标,对早期脓毒血症诊断有明确的临床价值, 对临床治疗具有指导意义。PCT 是临床上一种有效的工具，值得更进一步的关注和研究。