基于NF-Кb/TGF-β1 信号通路探讨ACEI 类药物对延缓肾间质纤维化的作用机制

龚飞，李红

（1 山西中医药大学，山西 晋中；2 山西省中西医结合医院，山西 太原）

0 引言

肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF) 是慢性肾脏疾病（chronic kidney dielace,CKD）发展为终末期肾脏病（end stage renal disease,ESRD）所必经的病理阶段之一[1]，是反应肾脏病患者残余肾功能和疾病预后的重要指标。ESRD 的发生给社会带来巨大的经济负担，损害患者的身心健康。多项研究表明延缓或阻止RIF 的产生及进展可有效减少ESRD 的出现，所以研究引起RIF 的相关因素并以此找到延缓其发展的办法，在临床上具有重要意义。

1 NF-Кb 信号通路

核 内 因 子-Кb（nuclear transcription factor-Кb,NF-Кb）在1986 年首次从B 淋巴细胞核提取物中检测到，是一种有多向性调节作用的核转录因子，人体各组织细胞都有它的存在。Ruiz-Ortega 等在培养的鼠系膜细胞中发现,血管紧张素可活化NF-Кb 并且能促使系膜细胞单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1) 的mRNA 得到基因表达, 用NF-Кb 抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷(pynolidine dithiocarbamate，PDTC)可消除NF-Кb 的活性和抑制MCP-1 mRNA 的表达。在小鼠免疫复合物肾炎模型中,肾脏细胞内NF-Кb 活性显著增加并伴随肾内MCP-1 的mRNA 表达与单核细胞浸润一致的上调, 用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor ACEI）可抑制NF-Кb 活性及MCP-1 的mRNA 的表达。以上实验提示, 在肾脏内血管紧张素可能参加了通过NF-Кb 激活调控MCP-1 mRNA 的表达, 导致单核细胞在肾脏炎性环境中转化为活化的巨噬细胞, 上调组织蛋白酶与基质金属蛋白酶的表达, 进而浸润肾间质, 改变肾实质结构[2]。沉积的自身抗体及其免疫复合物与炎症环境共同刺激肾小管上皮细胞分泌转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)。说明了系膜细胞的MCP-1 也许部分通过转录因子NF-Кb 的调节,为应用抑制NF-Кb 活化从而抑制MCP-1 的产生为延缓RIF 提供了理论依据。

2 TGF-β1 信号通路

TGF-β1 是一种二聚肽结构，其参与调节一些生物过程,如细胞增殖、分化和免疫反应。其中最重要的一个生物的行为是介导了细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的累积[3]。在人类及实验动物肾脏中发现肾内TGF-β1表达升高常常与RIF 密切相关, 它在促进RIF 过程中的作用有以下几个方面：（1）促进ECM 合成，趋化炎症细胞在肾间质浸润，主要是促进胶原蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白等成分的增加，促使肾小管上皮细胞转化为成纤维细胞；（2）抑制细胞外基质成分的降解，通过抑制细胞外基质多种降解酶的活性和促进基质金属蛋白酶组织抑制因子以及纤溶酶激活抑制剂的表达和合成[4]；（3）增加ECM 与细胞的相互作用，增加ECM 的受体如整合素的表达[5]。有研究表明抑制TGF-β 同种型、TGF-β1 或其下游信号通路大大限制了肾纤维化在范围广泛的疾病模型，而过度TGF-β1 诱发肾纤维化，进一步佐证了TGF-β 在RIF 中的作用。

3 RAS 系统对肾纤维化的影响

肾素- 血管紧张素系统(renin-angiotensin system RAS) 是由肾素、血管紧张素及其受体所构成，在血压和水电解质平衡调解中起十分重要的作用。RAS 分循环和组织两种，分别存在于循环血液和心血管等组织中。肾内RAS 早在上世纪80 年代就有相关阐述，并且肾内血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ) 水平显著高于血清水平。随着肾脏的受损, 可观察到肾内RAS 的成分如血管紧张素原（angiotensinogen，AO）、血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血 管 紧 张 素I（angiotensinΙ,AngΙ）和Ang-Ⅱ等的上调或重新分布。肾脏局部RAS 的激活在RIF 的形成中具有重要的促进作用,其效应分子Ang-Ⅱ和醛固酮(aldosterone,ALD)是重要的致炎因子, 可促进成纤维细胞增殖和EMC 的合成,从而促进RIF[6]。现代研究表明RAS 成分在CKD 的RIF的进程发挥着极其重要的作用，而在其中发挥最主要的作用的是血管紧张素和ALD，所以明确Ang Ⅱ和ALD 在肾纤维化进程中所发挥的作用有利于对这一病理过程更深入的理解。

3.1 Ang Ⅱ对RiF 的作用

Ang Ⅱ是RAS 的主要生物活性成分, 是一种重要的细胞因子,具有多重生理学效应,可通过诱导细胞因子、生长因子和黏附分子等的表达发挥其促纤维化作用。Ang Ⅱ对肾脏细胞合成与分泌TGF-β1 的作用分为两个方面：（1）随着Ang Ⅱ作用时间和剂量的增加，肾小球系膜细胞、血管平滑肌细胞中TGF-β1mRNA 与蛋白的合成、分泌随之增加；（2）促进肾脏和各组织中TGF-β1 的活化，并伴有多种ECM 成份的mRNA 的升高，细胞外基质的表达增加。而以上过程可通过RAS 抑制剂和TGF-β1 单抗得到阻断。在UUO 模型中,Ang Ⅱ能诱导TGF-β1mRNA 表达,且与纤维化的程度一致，Ang Ⅱ拮抗剂可显著降低局部TGF-β1 表达,减轻纤维化的程度[7]。Marta 等在体外培养肾间质成纤维细胞,以及Patricio 等在体外培养人的胚胎肾小球系膜细胞也有与上述相似的发现[8]。

3.2 ALD 对RiF 的作用

ALD 对机体组织纤维化的影响途径有以下几个方面：（1）ALD 可以增强AngII 促进纤维化的作用；（2）ALD可 以 刺 激TGF-β1 的 表 达；（3）ALD 可 能 与AngII 协 同作用,抑制纤溶酶的产生,造成体内ECM 堆积；（4）ALD可以激活核转录因子AP-1、NF-Кb，进而促进ECM 的基因转录、翻译。有研究表明，ALD 的促炎和促纤维化作用与,NF-Кb 的活化与介导具有相关性。ALD 可增强TGF-β 的有丝分裂活性,最终导致肾纤维化和肾小球硬化[9]。Epstein 等认为ALD 可能通过表达Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子、刺激TGF-β1、活性氧簇生成等多种途径促进部分肾切除术后残余肾小球硬化, 且这种作用独立于肾素- 血管紧张素之外, 是肾病末期疾病进展的重要因素。

4 ACEi 类药物对RiF 的拮抗作用

ACEI 延缓RIF 的机制主要表现在以下几个方面:（1）血流动力学方面,同时扩张出球小动脉大于入球小动脉,降低肾小球内高压，改善肾小球内高压、高灌注、高滤过的“三高”问题，从而改善肾小球硬化和减少肾小管-间质损害；（2）阻断RAS 机制减少Ang Ⅱ的产生，从而减少TGF-β1 的表达，改变肾小球滤过膜孔径屏障, 降低大孔物质通透性, 减少蛋白的滤过[10]；（3）阻断RAS 减少RAS 系统的终产物ALD 的产生，减少了ALD 的促炎和促纤维化的作用；（4）抑制肾脏固有细胞增殖、肥大,减少肾小球系膜区细胞外基质蓄积, 减轻RIF。有研究表明,Ang Ⅱ可激活肾小管上皮细胞及成纤维细胞,促进TGF-β1 的合成和释放,致使肾间质细胞外基质成分的过度产生。ACEI(依那普利)能有效抑制Ang Ⅱ的合成,减少体内Ang Ⅱ的含量,从而减轻RIF 的程度[11]。韩晓庆等[12]在单侧输尿管梗阻大鼠试验中观察到依那普利对大鼠的RIF 具有负性调节作用,通过下调TGF-β1 的表达,减少细胞外基质的沉积, 阻止RIF 的进展, 延缓肾功能的恶化。

5 讨论

综上所述，ACEI 类药物作为临床上常用的降压药，可以在通过降低血压、改变血流、阻断RASS 系统途径和影响NF-Кb/TGF-β1 信号通路产物的生成等途径保护肾脏及延缓肾脏纤维化的发生。