糖皮质激素在脓毒症中应用的相关研究

龙文婷，罗淼通信作者)

(桂林医学院，广西壮族自治区 桂林 541000)

0 引言

脓毒症(sepsis) 是临床常见的一种全身炎症反应综合征，进行性加重可导致组织灌注不足和/或器官功能障碍，从而发展为严重脓毒症(severe sepsis)或脓毒性休克(septic shock)[1-4]。糖皮质激素(本文简称激素)是临床上应用率较高的抗炎药物，其可通过抑制炎性因子的转录和释放、减少淋巴细胞和抗体生成等多种机制发挥强大的抗炎作用[5]。激素参与治疗脓毒症已长达数十年[6]，但患者临床最终是否获益仍存在不少争议[7]。尽管脓毒症拯救指南不断更新推广，但激素在脓毒症及脓毒性休克患者中具体如何使用等尚不清楚[7-10]，国外的众多研究的结果常常背道而驰，国内更是缺乏与之相关的研究报道。本文就以糖皮质激素在脓毒症及脓毒性休克中的应用进行相关研究从而展开讨论并得出总结。

1 脓毒症病理生理特点

脓毒症及脓毒性休克的产生首先考虑是因先天免疫系统激活的介导导致。先天免疫系统激活是通过外源性的多种感染源微生物产物识别的病原体相关分子模式(PAMPS)和损伤相关分子(DAMPS)的内源性危险信号而启动的[11]。PAMPS和DAMPS 一起通过与免疫应答细胞的多种细胞表面受体结合后，诱导复杂的细胞内信号转导，进而改变相关基因的表达，其中有促炎和抗炎细胞因子、转录因子、趋化因子、凝血因子、黏附分子以及包括酶、应激蛋白和抗凋亡分子在内等。严重脓毒症和脓毒性休克的病理生理改变包括分布性休克、凝血途径激活、广泛的细胞和线粒体氧化损伤、内皮损伤以及微血管血流改变从而导致器官功能障碍。此外，脓毒症的发生不排除与下丘脑-垂体-肾上腺轴中的相关激素的代谢下降及产生减少有关，而这一系列事件产生的重要原因是因为细胞糖皮质激素的活性不足以及促炎介质的不受控制产生[12,13]。另外，组织对糖皮质激素的抵抗在脓毒症的发生中同样起重要作用。组织对糖皮质激素产生抵抗是因为糖皮质激素受体表达减少，这种改变会导致糖皮质激素受体中非活性β 亚型的表达增加以及配体结合和核移位的减少。这些异常可共存并随时间推移而变化[14-16]。

2 糖皮质激素治疗脓毒症的机制

糖皮质激素与受体结合后能调节高达20%的基因组，几乎影响免疫系统的每一个细胞[17]。其通过多种机制抑制先天性和适应性免疫应答炎症的反应从而表达抗炎特性[18]，其中糖皮质激素受体介导的核因子-κB(NF-κB) 和活化蛋白-1(AP-1)转录活性抑制在抗炎作用中起重要作用[19]。AP-1 和NF-κB 的活性受到糖皮质激素的抑制后，进而使白细胞介素(interleukin,IL)-1、γ-干扰素、IL-2、IL-8 等促炎细胞因子的基因转录下调[20]，同时促进抗炎因子IL-10 的产生[21]。这样能促进机体快速恢复，并且通过抗炎因子与促炎因子之间相互调节，不仅能够抑制细胞因子风暴形成的瀑布效应以外，小剂量糖皮质激素还具有免疫刺激作用，增强与先天免疫相关的基因通路，选择性抑制参与适应性免疫的途径[22]。但糖皮质激素在免疫增强和抑制之间的平衡和最终效果需考虑到治疗时机、剂量、持续时间、给药方式以及宿主的免疫激活状态等众多问题。

3 糖皮质激素在脓毒症治疗中的具体应用

3.1 大剂量激素在脓毒症中应用的转变

1976 年，Schumer W[23]进行了一项前瞻性研究，该研究总共纳入172 例感染性休克患者，采取双盲的方法将172 例感染性休克患者分为3 组，第1 组予以甲基强的松龙(30mg/kg)，第2 组予以地塞米松(3mg/kg)，第3 组为对照组仅予以生理盐水，经过积极治疗后部分结果显示地塞米松组病死率为11.6%，甲基强的松龙组病死率为9.3%，二者无显著性差异，另外得出结果激素治疗组(甲基强的松龙+地塞米松)病死率仅为10.4%，显著低于仅用生理盐水的对照组(38.4%)。与此同时回顾性调查382 例感染性休克，其中接受激素治疗的患者有168 例，病死率为14.0%，而对照组病死率高达42.5%，二者有显著差异，结果与前瞻性研究结果一致，该项研究结果最终表明大剂量糖皮质激素对感染性休克的患者是有益的。

大剂量激素在而后的70 年代后期至80 年代早期一度成为脓毒症及脓毒性休克患者的标准治疗，并得到了广泛认同和推广。但随后越来越多的研究对此治疗方法有争议，1987年，Bone RC 也发表一项前瞻性试验，这次试验共纳入严重脓毒症或脓毒性休克患者382 例，同样予以大剂量糖皮质激素治疗，然而却得出相反结论，其结果并未发现明显临床效益，相反增加了患者的病死率[24]。Minneci PC[25]的研究也得出相同的结论。此后越来越多研究的结果对大剂量激素的应用持反对态度，而之后美国感染协会发布的治疗指南中也不再支持大剂量糖皮质激素在脓毒症及脓毒性休克患者中应用[26]。

3.2 小剂量激素在脓毒症中应用逐渐占据重要位置

随着大剂量激素在脓毒症及脓毒性休克中应用弊端凸显，有些研究中小剂量激素显示出生存优势( 住院死亡率和28 天死亡率)。在脓毒症的治疗中，小剂量糖皮质激素 (200mg/d-300mg/d)开始得到关注，并逐渐占据重要地位。

欧洲多中心实验研究(CORTICUS)[27]于2008 年报道，其中指出部分脓毒症性休克患者在使用小剂量糖皮质激素(≤300mg/d)后：如氢化可的松，血压下降情况能得到较快地逆转，并恢复正常范围，但28 天病死率并无明显改善。2015 年发表的Cochrane review[28]认为小剂量激素降低了28天死亡率，但纳入标准和试验方案差异巨大，限制了Meta 分析结果的可信度。2016 年更新的治疗指南中明确提到，糖皮质激素不作为脓毒性休克患者的常规治疗，但在病情发展严重至难治性脓毒症休克的患者中，可应用小剂量激素(氢化可的松200mg/d)[29]。但同年JAMA 发表了氢化可的松用于脓毒症患者预防感染性休克的研究结果[30]，感染性休克发生率在氢化可的松组为21.2%，与安慰剂组结果相差不大(22.9%)(P=0.70)。由此可见，糖皮质激素在脓毒症及脓毒性休克的临床应用效益方面仍存在许多争议。据统计从1976年至2017 年，先后有22 个随机对照试验以28 天死亡率为终点，以糖皮质激素在脓毒症、脓毒症性休克患者中的应用为方向进行一系列研究，3817 名患者参加了这22 项研究(平均登记的患者数为173(SD 193))。这些研究是在40 年期间完成的，尽管许多研究受到了样本量小、偏倚程度高的限制，但经过这40 年，脓毒症患者的死亡率显著降低，由此可见，糖皮质激素能有效改善脓毒症及脓毒性休克的临床预后[31,32]。

2018 年两项大型随机对照试验，APROCCHSS 试验和ADRENAL 试验，在新英格兰医学杂志发表了并迅速得到热烈关注，这两个试验共参与5041 例患者，主要以90 天病死率为终点。目的是明确小剂量糖皮质激素(氢化可的松)对脓毒症及脓毒性休克患者临床预后影响。APROCCHSS 试验证实小剂量激素使90 天病死率降低6%，而ADRENAL 试验中氢化可的松治疗并未改善90 天的生存率，并且在任何预定义的亚组中都没有生存获益。在ADRENAL 和APROCCHSS 试验中，氢化可的松组的休克时间，机械通气停止时间和重症监护室(ICU)出院时间明显短于安慰剂组，同时并未增加并发症的风险，包括感染，肌病，胃肠道出血和伤口裂开。这表明氢化可的松对治疗后的脓毒症及脓毒性休克患者的临床结局有影响[33-35]。就目前证据，倾向使用小剂量激素(≤200mg/d 氢化可的松且持续＜7 天)治疗血管活性药无效的脓毒症患者。

4 影响糖皮质激素疗效的相关因素

4.1 糖皮质激素的治疗时机

糖皮质激素的治疗时机则在脓毒症的临床效益中起着关键的作用，治疗的时机与降低感染性休克患者的死亡率有显著的关联。在Park HY 等人的研究中[36]，根据激素使用的时间窗口划分，6 小时内治疗的脓毒性休克患者与6 小时以后治疗的患者，比较结果时，保持基线特征一致，包括病情严重程度，在6 小时内接受低剂量糖皮质激素治疗的患者中观察到了更好的结果。在Annane D[37]等人研究中，在时间窗口延长为8 小时的脓毒性休克患者中使用低剂量糖皮质激素，在对促肾上腺皮质激素没有反应的患者同样看到生存益处。相比之下，在全欧洲52 个中心进行的CORTICuS 研究，将这个时间窗口随后增加到脓毒性休克发作后72 小时，这种疗法的益处并没有显示出来。其中虽有77%的登记患者在感染性休克发作后的12 小时内开始接受治疗，但是该亚组的结果也无显著性差异[38]。因此，在这些研究结果和CORTICuS 研究的基础上分析，糖皮质激素治疗感染性休克患者时，治疗时机的延迟会减少患者的最终临床效益。这可能是因为促炎细胞因子是以时间依赖性方式来氧化糖皮质激素受体，逐渐降低糖皮质激素的抗炎功效，因此初步得出发病后＜12h 用药比＞12h 用药效果好[39]。

4.2 糖皮质激素应用的剂量与用药方式

有报道在24 小时之内，以每6 小时30mg/kg 方式应用甲基强的松龙结果会使患者死亡风险增加[40]。另外，给予应激状态下与机体产生的相似的量(每天200mg～300mg 氢化可的松)，在5 天-7 天的疗程后得到了矛盾的结果[41]。但在CORTICuS 研究中，氢化可的松治疗组通过调整给药的方式：每6 小时以50mg 静脉注射，连续5 天，随后将方式更改为每12 小时以50mg 静脉注射，连续3 天，最后为每天50mg 静脉滴注连续3 天，其结果显示休克能更快被纠正(有反应组P=0.001 和无反应组P=0.06)。因此根据相关指南及这些研究推荐，使用糖皮质激素，可每6 小时以50mg 的氢化可的松静脉滴注或100mg 静注一次，之后可以按每小时10mg 的剂量(注：第一天以340mg，随后240mg/d)的速度持续静注，持续7 天。若没有病情恶化的迹象，激素的剂量在7 天后需每2～ 3 天逐渐减量，但不能突然停药[42]。

4.3 糖皮质激素的联合用药

有研究显示，氧化应激反应参与脓毒症的发病机制[43]。Marik[44]等人发现，采用糖皮质激素联合维生素C 和维生素B1 治疗后，观察脓毒症患者的临床效果，发现联合用药不仅降低急性肾功能衰竭的发生率，并显著降低病死率。这是因为维生素C 是高效抗氧化剂，维生素B1 属于氨基酸代谢以及神经递质γ-氨基丁酸重要辅酶，激素与二者联用后可增强激素的生物学效应，并且不会增加不良反应，极大可能的改善脓毒症患者的结局。

5 总结

在缺乏确凿证据的情况下，可以认为目前倾向支持使用小剂量激素(200-300mg/d 氢化可的松且持续≤7 天)治疗血管加压素无效的脓毒症患者；但这是基于回顾性亚组分析[45]。激素在重症感染的真正角色还不清楚，现在下结论还为时过早。激素治疗重症感染还有许多问题：小剂量氢化可的松的用药时间、脓毒症的其他治疗应该完整报告和统一描述，其他药物与激素之间的相互作用，患者的表型及遗传多态性等这些都可能影响激素疗效的评价。恰当的随访和结局判断时间，以排除感染性休克好转后原发病的影响也很重要[46]。

脓毒症及脓毒性休克是一组异质性很大的疾病，糖皮质激素可能对其中某一亚组有效，但根据现有证据，我们不相信激素应该用于所有的重症感染中。与肺癌一样，未来或许在以基因分型为基础的个体化精准医学指导下，我们可以识别出从激素辅助治疗获益的重症感染患者。