进展期胃癌新辅助化疗的应用现状

王玉梅，缪巍

(1.青海大学继续教育学院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000)

0 引言

胃癌目前仍是高危恶性疾病，相关调查表明胃癌发病率有所降低，根据2018 年全球癌症调查研究表明胃癌发病率为5.7%，死亡率为8.2%，分别排第5 位和第3 位[4]。近些年来随着医学技术水平的发展、相关检查方式的完善，早期胃癌的检出率有上升趋势[5]，但大多数患者缺乏早诊断的概念，确诊时大多已处于进展期。随着个体化精准医疗的影响，对胃癌患者尤其是进展期胃癌患者，不再是传统的单纯手术治疗，而变成了新辅助治疗、手术治疗和术后辅助治疗相结合的多学科共同参与的综合治疗模式[6]。进展期胃癌的治疗目前仍是以手术为主的综合性治疗，但仍有很多晚期胃癌患者无法行根治性切除手术，生存期短，并发症多，总体预后差。大样本数据显示，中国Ⅲ期胃癌患者的5 年总生存率仅为18.9%～44.4%，总体预后不佳[7]。随着越来越多的临床试验证实术前化疗的生存益处，多种多样优化的让患者受益更多伤害更小的化疗方案被实验证实并应用于临床，术前新辅助化疗被临床医师普遍接受[8,9]。研究表明新辅助化疗有助于缩小瘤体，控制甚至消除微小转移灶，提高手术切除率，改善患者术后生存率、术后生存质量[10,11]，给失去手术机会或仅能行姑息性切除手术的III、IV 期胃癌患者带来希望。

1 新辅助化疗的概念

新辅助化疗是指对恶性肿瘤进行局部手术或放疗前应用的全身性化疗，也称术前化疗或早期化疗。最早在1982 年Frei[12]首次提出了新辅助化疗的概念，并应用于实体肿瘤的治疗且取得了较好的疗效。在1989 年Wilke 等[13]首次将新辅助化疗运用于治疗胃癌患者，结果取得了初步的临床疗效和预后效果，肿瘤达到临床降期目的，使胃癌根治性切除和淋巴结清扫手术获得成功。新辅助化疗的优点有：①有效减轻患者身体上的恶性肿瘤伴随症状及精神和心理方面的不适反应；②缩小瘤体及转移的淋巴结、降低临床(TNM)病期，为进展期胃癌患者提高手术切除率，最大保留正常组织；③新辅助化疗使肿瘤细胞活力降低，延缓肿瘤进展，减少术中转移及术后并发症的发生，防止术后复发[14]；④提高远期生存率，控制甚至消灭术前存在的微小转移灶，减少术后发生远处转移的可能性；⑤根据化疗药物对肿瘤的敏感性及有效的疗效评估，为术后辅助化疗提供有效化疗方案提供依据，提高术后远期疗效。

2 新辅助化疗的理论基础

肿瘤化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和诱导肿瘤细胞分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。根据Skiper 的一级动力学理论：给予一定量的抗肿瘤药并不是杀伤固定的肿瘤细胞数，只能消灭癌细胞一定的百分率。以其为依据，术前化疗可以在患者可耐受范围内给予充分剂量的抗癌药。增殖率是指肿瘤细胞中增殖细胞所占的比率。早期癌瘤体小，肿瘤细胞少，增值率大，倍增时间短，对细胞周期特异性药物敏感性相对较强；而晚期癌瘤体较大，肿瘤细胞总数增多，细胞增值率减小，倍增时间延长，对细胞周期特异性药物敏感性降低；故中晚期癌症患者术前使用大剂量的细胞周期非特异性药物，则可能使肿瘤细胞体积缩小增值率增大，从而对细胞周期特异性药物敏感性增强。在切除肿瘤原发病灶前，给予化疗药物治疗微小癌灶有较强的敏感性，疗效好，同时对原发病灶也同样有杀伤作用，达到缩小瘤体、临床降期。有相关动物学研究发现肿瘤切除术后能诱导促癌细胞生长诱导因子生长，导致处于休眠状态的微小转移灶生长诱导患者复发及转移，并诱导形成具有抗化疗药物特性的新生癌细胞使病情恶化。理论上，早期肿瘤耐药细胞株少，给予化疗药物可减少肿瘤细胞的数量，进而抑制此类刺激因子的生长，延缓肿瘤的复发及转移。

3 进展期胃癌新辅助化疗

3.1 胃癌新辅助化疗方案

新辅助化疗又称术前化疗，目前常用的胃癌新辅助化疗方案有：SOX 方案( 奥沙利铂+ 替吉奥，21 天为1 周期)；XELOX 方案(奥沙利铂+卡培他滨，21 天为1 周期)；FLOT方案(多西他赛+奥沙利铂+四氢叶酸+5-氟尿嘧啶，14 天为1 周期)；FLOFOX 方案(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/四氢叶酸，14 天为1 周期)；PSOX 方案(紫杉醇+奥沙利铂+替吉奥，21 天为1 周期)；PF 方案(顺铂+5-氟尿嘧啶,21 天为1 周期)；DOF 方案(多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶，21 天为1 周期)等等。

SOX 方案作为Ⅱa 级推荐在2017 版中国临床肿瘤学会胃癌指南中被推荐用于新辅助治疗，且已被证实在胃癌辅助化疗中是安全有效的[15,16]。日本一项研究JCOG0405 结果表明：进展期胃癌患者具有广泛淋巴结转移者，术前进行2-3 周期的替吉奥+顺铂方案化疗后，行胃癌D2 根治性切除术，R0切除率为88%，3 年和5 年生产率分别是58.8%、52.8%[17]。此外，我国开展了关于FOLFOX、XELOX 等化疗方案的临床研究，目前相关方案已被列入中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南推荐[18]。CLASSIC 等[19]对XELOX 方案作为胃癌术后辅助化疗方案对患者的安全性和有效性分析，部分术后患者化疗耐受性较差，影响术后辅助化疗的效果。进一步的NEO-CLASSIC 研究[20]对局部进展期胃癌患者使用XELOX 方案化疗术前术后各4 周期，结果表明R0 切除率可达83.3%；虽然客观缓解率未达到预期值，但不良反应发生率明显低于FLOT4 研究，但术前应用XELOX 化疗方案对患者有更好的化疗耐受性[21]。FLOT4-AIO 临床试验发现，进展期胃癌患者应用多西他赛在内的新辅助化疗方案可有效提高病理缓解率[22]。随着时代发展，可供选择的胃癌新辅助化疗方案逐渐增多，各方案对不同的个体有不同的疗效，目前尚无统一标准。

3.2 胃癌新辅助化疗的化疗周期选择

新辅助化疗可缩小瘤体，消灭微小转移灶，为局部进展期胃癌患者创造更好的手术机会，提高手术切除率，而合适的手术时机就显得尤为重要。疗程过长可能会耽误最佳手术时机甚至病期变化发生进展，而疗程过短又无法达到预期的降期效果。Yoshikawa 等[23]研究发现4 个周期的新辅助化疗后，10%的患者达到了完全缓解，而与具体化疗方案无关，SC 方案和PC 方案2 个周期和4 个周期的3 年生存率比较，差异均无统计学意义(PC 方案：62% vs 67%，SC 方案：67% vs 55%)，该研究者们认为2 个周期的SC 方案使患者获益更多。Aoyama 等[24]的研究结果同样不推荐4 个周期的化疗疗程，4 个周期术前化疗对患者的肿瘤缓解并不占优势，且由于化疗药物对机体的损害作用，导致术后恢复不良。目前，临床上对新辅助化疗疗程尚无一定的标准，但推荐的化疗疗程多为2-4 个周期。

3.3 胃癌新辅助化疗后的疗效评价

对局部进展期胃癌患者术前行新辅助化疗2 周期后行化疗后评估，新辅助化疗后评估至关重要，它可以指导胃癌患者后续选择的治疗方案，继续化疗或放疗、靶向治疗或手术治疗。目前，临床评价化疗后疗效主要以增强CT 为依据的实体瘤疗效评估RECIST 标准，但胃肠道是空腔脏器，肿瘤可随胃形态的改变而改变，不同状态下CT 所显示的肿瘤形态不同，所测肿瘤厚度不同，无法准确反映相应的肿瘤病理学反应改变[25]，且CT 同样无法准确区分淋巴结肿大是炎症反应还是肿瘤转移，存在假阳性情况。超声内镜可以直观胃肿瘤的浸润深度[26]，超声内镜可以较准确评价T 分期，可通过超声引导下穿刺淋巴结做病理学诊断评价N 分期，但是远处肿大的淋巴结仍无法确定是否是转移灶。Tahara 等[27]研究发现以内镜检查作为疗效评价手段预测新辅助化疗后胃癌患者的生存率和无进展生存比CT 更有效，该研究纳入192 例行新辅助化疗的胃癌患者，均接受2 周期的化疗后行CT 及内镜检查，经分析结果显示，内镜评估缓解与总生存率和无病生存率有更强的相关性。CT 检查灌注成像：有研究表明化疗前后肿瘤组织血流灌注成像显示的血流量和表面通透性值与新辅助化疗后肿瘤缩小密切相关，新辅助化疗对血流量和表面通透性值高的病人更有效[28]。有关超声双重造影检查研究发现：新辅助化疗后反应组的峰值强度(PI)与增强强度(EI)值比无反应组下降明显，PI、EI 值可作为评价化疗疗效的重要参考指标。根据化疗前后肿瘤组织血流灌注成像研究发现ΔEI/EI变化率与病理反应程度相关性最好[29,30]。双能量CT 三物质分离技术能获得可定量分析的碘图，不仅可了解到病灶对碘的摄取和分布情况，还可以反映肿瘤的血供及血管分布情况，2015 年有一小样本研究发现双能量CT 测得病灶摄取的碘浓度值与术后病理衰退相关，对胃癌新辅助化疗疗效评估上比传统方法更有意义[31]。Giganti 等[32]发现，扩散加权磁共振成像(DW-MRI)检查测得的表观弥散系数(ADC)≤1.5×10-3mm2/s 与胃癌病人化疗后预后密切相关，其可以作为评估新辅助化疗患者肿瘤侵袭性的独立预后因素。由于PET-CT 检查能提供详尽的病灶功能与代谢等分子信息，Schneider 等[33]研究发现PET-CT 检查能检测到化疗对肿瘤无反应，并指导病人行手术切除或其他治疗。Giganti、Park 等[34,35]研究发现18FDG-PET-CT 检查可以评估胃癌患者对新辅助化疗的反应，但也有相关研究[36]显示标准化摄取值变化率与病理退缩间无相关性，且此评估方法要求较高，更多患者无法行PETCT 检查或无明显效果。目前，有相关研究表明测量胃肿瘤体积可以评价新辅助化疗后疗效评价，其与术后病理学改变相关性也更强，但如何方便获得准确、可信的原发病灶的体积仍是难题。新辅助化疗疗效评价仍未统一标准，目前多采用的是recist 实体瘤评价标准，而胃癌是不规则的，并非圆形或椭圆形，甚至表面是凹凸不平的。如何有效地利用新科技技术建立实用的疗效评估标准，指导胃癌患者下一步的治疗能达到最有效的结果，是目前研究的重点和难点，也是胃肿瘤相关工作中一直观望的焦点。

4 小结

30 多年对新辅助化疗的深入研究，对于局部进展期胃癌行新辅助化疗能使进展期胃癌患者受益，其提高了进展期胃癌患者根治性手术切除率，有效延缓胃癌患者生存时间，改善患者生活质量，甚至杀灭肿瘤细胞。但是新辅助化疗的疗效评价标准尚存在局限性，临床上使用传统影像评价标准并不合适。新兴的各种检查方法各有优缺点，在胃癌新辅助化疗后疗效评估上仍需进一步研究。目前，迫切需要一种可信、可行、可重复的疗效评价标准以指导新辅助化疗后下一步治疗方案，能快速并准确确定介入手术时间节点，使患者能获得最大益处。