森林脑炎国内外流行趋势与研究进展

郑智武，陈宁

（延边大学附属医院，吉林 延吉 133000）

0 引言

TBEV 在世界范围内分布广泛，分为欧洲型（TBEVEu），西伯利亚型（TBEV-Sib）和远东型（TBEV- FE）三个亚型。除了这三种亚型外，还发现了两种亚型Baikalian 亚型（TBEV-Bkl）和喜马拉雅亚型（TBEV-Him）[1-2]。我国以TBEV- FE 型为主，而TBEV-Sib 仅在新疆被检测到。我国主要分布于东北的大小兴安岭、长白山等地林区、西北的天山、阿尔泰山等地以及西南的川藏滇等林区[3]。

1 流行病学

1.1 TBE 具有明显的三个特点

即地域性、季节性、职业性。人群多以牧民、部队官兵、农民等密切接触人员为主。其高发季节多在5-6 月份，一般从5 月上旬开始，6 月份达到高峰期，7-8 月份开始下降，呈散发状态，8月之后很少出现，在9 月份由于幼蜱或稚虫的产生和活动有可能出现一个感染小高峰[4]。

流行新特征 随着我国经济社会的发展，人民生活水平不断提高以及交通和旅游业的发展，使TBE 在非流行区出现，加之近年对林区的大规模开发，生态环境的巨大改变，导致我国森林脑炎疫情开始呈现上升趋势，甚至部分地区出现了爆发和流行。根据最新研究表明TBE 疫情现出了新的特征：

（1）随着人类活动的不断扩张，传统疫源地病例有增高趋势，并有沿着风险区域向其周边地区扩展的趋势，风险区域不断扩大；在赵俊伟[5]和邓立权[6]统计中，全国患病数不断上升，有向周围区域扩展趋势。在欧洲风险区域沿着传统疫源地向周围不断扩展，甚至莫斯科出现重新流行,瑞典也发现蜱虫的活动范围由南向北不断扩展[7-8]。

（2）流行不再局限于严格的职业特性。林场职工不再是高发人群，孙若曦[3]等发现TBE 在聚集区和非聚集区的差异主要表现在患者职业分布的不同。在欧洲也出现了向旅游户外活动群体转变的趋势[9]。

1.2 媒介及宿主

已发现10 余种啮齿类动物是森林脑炎病毒的主要存储宿主；而像哺乳类动物如马、牛、羊、鹿、野猪等和诸如尖鼠、鼹鼠等食虫类动物也是TBEV 的主要宿主[4,10]；TBEV 可在蜱虫体内繁殖，因此蜱虫也是重要宿主和媒介。

1.3 传播途径

TBEV 的传播主要依靠蜱虫叮咬，其他如消化道途径，TBEV 通过未经加工的鲜奶传播[11]。比较罕见如呼吸道和器官移植[4,12]。

2 临床表现

TBE 分为潜伏期、前驱期、急性期、恢复期4 个时期。

潜伏期一般10-15d，最短仅2d，最长可达35d，此期一般无症状。

前驱期一般在数小时到数天左右，主要表现为低热、头昏、乏力、全身不适、四肢酸痛。

急性期一般2-3w，2-3d 内体温即可达到高峰（39.5℃-41℃），一般持续5-10d，之后体温开始下降，2-3d 内下降至正常体温，热型多为稽留热。全身中毒症状如头痛、乏力、肌痛、食欲缺乏、恶心、呕吐等，部分患者常有心音低钝、心率增快及T 波改变。严重患者可以突然出现心功能不全、急性肺水肿等。脑膜受累是森林脑炎最常见部位，多表现为剧烈头痛，部位不定，以颞部及后枕部持续钝痛多见，同时可伴恶心、呕吐等，重症患者可快速出现脑膜刺激征。脑膜脑炎，脑膜脑脊髓炎或脑神经根炎，其特征是中枢神经系统病变。神经系统症状出现越早，病情进展越快，症状也越重。

约半数以上患者可出现意识改变和精神损害，如嗜睡、昏睡以至深昏迷，亦有狂躁不安、惊厥、谵妄、癫痫发作等。TBE常见病理反射如震颤、不自主运动等。可诊断出颅神经受累并伴有面神经和眼神经轻瘫，小脑性共济失调和自主神经紊乱[13]。森林脑炎的瘫痪多呈弛缓型，由于颈肌和肩胛肌瘫痪导致头部下垂症，部分患者可由于肩胛肌瘫痪出现手臂摇摆无依状态。累及呼吸肌而并发坠积性肺炎，部分重症患者因长期使用呼吸机而出现呼吸机相关肺炎，进而加重呼吸衰竭。

恢复期持续大约10～14d，体温逐渐下降，肢体瘫痪逐步恢复，神志转清，各种体征逐渐消失。部分患者遗留肌肉萎缩、吞咽困难、记忆力减退、注意力不集中等后遗症。除典型表现，可出现以丘疹为主的散在皮疹，少数可出现环形红斑，叮咬处可出现炎性改变，并可伴有渗出、出血，甚至皮下脓肿、坏死；还可继发皮肤粘膜出血和胃肠道粘膜出血，严重者内脏器官多处出血[14]。

3 辅助检查

3.1 常规检查

TBE 患者外周血白细胞总数增高，以中性粒细胞为主，可达90%，重症患者可出现嗜酸性粒细胞减少；脑脊液检查可见细胞数增高，以淋巴细胞为主。少数患者出现肝损伤，ALT、AST、TBIL 轻度升高，可引起肝衰竭甚至诱发MODS。LDH、CK、CK-MB 和α-HBDH活性的增高，可早期预测心肌损伤[15]。

3.2 血清学试验

应用ELISA 及间接免疫荧光法检测患者血清中的IgG抗体、IgM 抗体，早期患者血清内检测到IgM 特异性抗体，而IgG 抗体则多于感染后期出现，具有较高的敏感性、特异性且重复性好的特点。巢式PCR 检测方法利用高度保守OspC 的特异基因，其他尚有TaqManPCR 检测以及黄病毒属TaqMan探针荧光定量PCR 检测等荧光PCR 检测，多用于科研或流行病学调查[16]。进行NSE 检测，有利于早期诊断[17]。

4 治疗

森林脑炎目前尚无特异性治疗方法，临床一般采取对症支持、抗病毒、血清学治疗、免疫疗法及中西医结合等。

高热患者，采取如冰袋冷敷、酒精擦浴等，必要时可给予如扑热息痛和非甾体类抗炎药；避免应用阿片类镇痛剂，因其可能加重颅内压，抽搐患者应早期使用镇静剂，积极补液，维持水电解质平衡；颅内高压患者，应给予20%甘露醇静滴，推荐1-2d[13]；重症患者短期应用激素联合冬眠低温疗法，轻中度患者不应使用[18]；对于出现周围性呼吸衰竭的患者，要及时气管切开，必要时呼吸机辅助呼吸，抗感染、通畅呼吸道等减轻对呼吸系统的再伤害；中枢性呼吸衰竭气管切开无明显疗效，多采取呼吸机以及对症处理脑疝，辅以呼吸兴奋剂。

疾病早期应进行抗病毒治疗，必要时辅以干扰素；重组抗体也是一种可行方法，Baykov[19]等人证明mAb14D5 是最活跃的抗体；核酸酶制剂可以对病毒的核酸合成起选择性破坏作用，具有干扰病毒复制而不破坏机体细胞的优点；早期使用丙种球蛋白中和毒素、结合病原体和超抗原有助于病程缩短。还应给予中医药治疗，以清热解毒为主，甘露消毒丹为基础加化湿药物[20]。有瘫痪后遗症者可用针灸、推拿等，对出现抑郁的患者，给予养血清脑颗粒治疗[21]。对患者尤其是儿童身心健康指导，向其及家属普及TBE 相关知识，减少其心理压力，消除其恐惧心理，增加其恢复信心，更好更快的恢复[13]。

5 预防

TBE 以预防蜱虫叮咬和疫苗接种为主。减少蜱虫叮咬和灭蜱：其一减少蜱虫叮咬主要是做好个人防护，穿着防护服，避免在草地、林地长期坐卧休息；对奶制品进行巴氏消毒处理[11]。其二是消灭蜱虫：主要采取化学药物灭蜱、生物技术、遗传技术、环境改变等。化学药物主要是氨基甲酸酯类化合物、拟除虫菊酯类化合物（灭净菊酯类）、抗生素类药物（伊维菌素）等，但是化学药物的长期使用已经产生了耐药性、给蜱虫的杀灭带来了进一步的问题。生物技术通过其他生物消灭蜱虫；遗传防治则是通过改良畜牧品种和通过遗传技术使蜱虫失去繁殖能力。环境改变则是改变蜱虫生存环境，消灭啮齿类动物，减少宿主，都存在操作困难、稳定性差、应用范围窄、费用高的问题[4,22-24]。

疫苗预防是最有效的方式，我国通过疫苗接种，有效减少了林场职工的感染率，根据唐慧秀[25]和杜瑞林[26]等人的研究发现接种了TBE 疫苗且连续接种的抗体阳性率明显高于非连续接种，随访中无一人感染。在欧洲进行的疫苗实验验证了欧洲疫苗可以对其他亚型产生抗体，疫苗之间存在交叉保护[13,27]。而在疫苗接种仍然存在认识不足、接种率低、地区差异高、动机不同等问题[28]。

随着制备工艺的不断成熟，TBE 疫苗具有极高的安全性。根据唐慧秀[25]、杜瑞林[26]等人研究接种了疫苗的志愿者未出现全身不良反应，仅出现局部不良反应，如红肿、皮疹、恶心等，且多在24h 消失。而对于疫苗的稳定性，根据费刚[29]的研究在12 个月的有效期之后，疫苗的活性仍然在国家药品规定的合格水平之上。

TBE 疫苗接种后产生抗体的阳性率极高，疫苗初次接种后，免疫效果大概能持续一年左右，在基础免疫的基础上，一个月后再次接种，抗体产生水平更高。根据何淑云[30]和丁丽丽[31]等人研究发现在基础免疫上进性加强免疫抗体产生的几率大幅提高。由此可见在基础免疫的基础上，加强免疫可以获得更好的免疫应答和免疫持久性。

现在应用较为广泛的疫苗为我国长春生物制品所生产的森林脑炎疫苗及欧州的FSME-Immun 和Encepur、俄罗斯生产的TBE-Moscow 和EnceVir。这些疫苗均属于灭活疫苗，仍存在一些问题。因此现在的疫苗研究方向集中于cDNA 疫苗和嵌合体疫苗等方面。通过构建TBEV 的感染性cDNA 克隆，进行基因重组获得高度感染性的RNA，然后再进行逆转录，获得减毒疫苗。而Wang HJ[32]等通过cDNA 技术获得了一种嵌合重组TBEV 减毒株ChinTBEV；Anna M Stenkova[33]等则利用PCR 技术将TBEV 的E 蛋白的III 结构域与假结核耶尔森氏菌细菌蛋白OmpF 孔蛋白进行融合获得嵌合蛋白，这两种嵌合蛋白都能够在免疫小鼠中引起抗体应答。近些年来随着基因研究的不断发展，在疫苗领域也出现这种趋势。DNA和RNA 疫苗的发展也成了TBE 疫苗的前沿领域，通过基因整合，获得保护性免疫抗体[34,35]。

6 小结和展望

随着旅游业发展以及自然环境改变，TBEV 的感染率和风险区域不断向周边扩散，新的TBEV 亚型出现，因此TBE的实际发病情况可能更严重，给我们的疾病预防控制及医务工作人员带来极大挑战，需要我们在一线防治过程中高度警惕，及时对发病患者做出针对性治疗，尽可能减轻患者的病痛。以疫苗预防为主，辅以临床治疗，制定合理高效的宣传方案，加深民众对蜱虫的认知。对重点区域的人群定期接种疫苗，提高疫苗的覆盖范围和人群，这要求我们在未来的研发中应当研发更加高效和价廉的疫苗。加大对TBEV 的病理和毒理研究，明确其作用机制。增加对治疗手段的研究，如对核苷酸酶抑制剂和重组抗体的研究，这些是TBE 治疗的未来方向；辅助检查方面应加大早期诊断的检查手段；完善TBE 的报告制度，最大限度减轻森林脑炎对民众健康的损害。