甘露聚糖肽导致不良反应2例及原因分析

李藻颖，张德来，张宏才，赵珏，聂谦，谢文

(成都中医药大学附属医院心血管科，四川 成都 610000)

1 病例1

患者，女，61岁，于2019年05月15日因“反复胸痛1+月，复发加重3天”入院，既往有“高血压病史1+年”，院外坚持服用“拜新同30mgpoqd”，平时检测血压控制尚可；否认“糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、甲状腺功能亢进、支气管哮喘”等病史，自诉对“青霉素”过敏，平素易“感冒、咳嗽”。入院查体：体温(T)36.7℃，呼吸(R)20次/min，血压(BP)146/86mmHg，脉搏(P)76次 /min。神清，回答切题，胸部轮廓正常，未触及触觉语颤，双肺叩诊成清音，双肺未闻及明显干湿啰音，叩诊心脏未见明显扩大，心律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音，腹部膨隆，腹软，未及明显压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢未见明显水肿，余查体未见明显异常。相关检查示：血常规、肝肾功、电解质、DIC、甲状腺功能、心肌酶谱等检查均未见明显异常。入院初步诊断：“1.冠状动脉粥样硬化性心脏病初发型心绞痛？ 2.高血压病3级很高危”。治疗上继续服用拜新同30mgpoqd，并加用0.9%NS 100mL+注射用甘露聚糖肽20mg(国药一心制药有限公司，批准文号H19990030，规格10mg/支)增强免疫力。甘露聚糖肽输注后约10min，患者突然出现烦躁不安，呼吸困难，面部皮肤发红，呼之能应，心电监护示：心率103次/分，血压92/64mmHg，呼吸34次/分，血氧饱和度80%。立即停止甘露聚糖肽输注，并静推地塞米松5mg，静滴氨茶碱0.25g，经治疗后患者上述症状逐渐缓解，心电监测示：心率82次/分，血压124/68mmHg，呼吸18次/分，血氧饱和度99%(鼻导管吸氧3L/min)，住院期间完善肺功能测定，提示支气管舒张实验(+)性。此后患者再未再应用甘露聚糖肽，未出现以上症状，出院后随访3月，患者亦未出现上诉情况。

2 病例2

患者，女，60岁。于2019年05月27日18：05因“活动后乏力、气促5+年，复发办气紧加重3+天”收入我科。入院症见：心累、气紧，活动后加重，偶有胸闷，无咳嗽、咳痰、胸痛、恶心、呕吐等不适。有“2型糖尿病脆性糖尿病”病史10余年，长期应用“甘精胰岛素16uihqn，及口服二甲双胍850mgpoqd”，血糖控制尚可；否认“高血压、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病”病史，自诉对“阿莫西林”过敏。查体：体温(T)36.7℃，呼吸(R)20次/min，血压(BP)98/63mmHg，脉搏(P)94次 /min。神清，回答切题，胸部轮廓正常，未触及触觉语颤，双肺叩诊成清音，双下肺可闻及少许湿啰音，未闻及干湿啰音，叩诊心界向左下扩大，心律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音，腹部稍有膨隆，腹软，未及明显压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢轻度水肿，余查体未见明显异常。相关检查示：肝肾功：肌酐186.6μmol/L，余无异常；心梗三联：肌钙蛋白0.05ng/mL，肌酸激酶同工酶1.86ng/mL， 肌红蛋白42.91/mL；NT-proBNP 3426ng/mL。心电图提示：窦性心律，完全性左束支传导阻滞，心率94次/分。血常规、DIC电解质、甲状腺功能等检查均未见明显异常。初步诊断：“(1)扩张型心肌病慢性心力衰竭(射血分数降低型EF34%)心功能III-IV级全心长大完全性左束支传导阻滞；(2) 2型糖尿病”。入科当日2019年05月27日18：25加用呋塞米20mg静推利尿，西地兰0.2mg泵入强心控制心室率，0.9%NS 甘露聚糖肽(国药一心制药有限公司，批准文号H19990030，规格10mg/支)提高免疫。液体于2019年05月27日19：15输注完毕，输注前后患者均未出现不适，此后安静休息。于2019年05月28日01：35，患者突然出现呼吸困难、意识模糊，护士及医师立即至床旁查看病人，患者发生呼吸停止，呼之不应、查体心音可闻及，未闻及呼吸音，脉搏细数，心电监护示：心率、氧饱和度持续下降，血压测不出，瞳孔散大固定直径约5mm，双侧瞳孔对光反射消失。立即予以置口咽通气管，吸痰，气管插管、机械通气，持续胸外按压，心肺复苏术，反复静推肾上腺素升压，尼可刹米兴奋呼吸中枢，地塞米松磷酸钠注射液抗休克，至2019-05-28 02：48，患者心跳停止，大动脉搏动消失，心电图呈等电位线，患者死亡。

3 讨论

在病例1中，患者因为长期体弱，易感冒、咳嗽，故在入院后予甘露聚糖肽提升免疫力，回顾既往病史，患者曾对“青霉素”过敏。甘露聚糖肽的主要成分是从健康人口腔咽喉部分离的α-血性链球菌H1S-33号菌代谢产物中提取的多糖蛋白，对人体是一种异体蛋白，故制剂中含有一定量青霉素的大分子肽类[1]，其本身具有抗原性，这是药物方面的原因；此外，患者在病情稳定后进行了肺功能检测，支气管激发、舒张试验结果为阳性，提示患者存在支气管哮喘，结合“长期咳嗽”的病史，考虑患者“变异性哮喘”可能性大；最后，患者入院后未予其他口服、静脉用药，并在输注甘露聚糖肽时出现过敏症状。综合患者既往对“青霉素”过敏并存在“变异性哮喘”等因素，我们认为过敏反应由甘露聚糖肽导致，幸运的是，经及时处理后患者病情恢复稳定。

在病例2中，患者诊断明确“扩张型心肌病、心力衰竭和2型糖尿病”，既往有“阿莫西林”的过敏史。患者长期使用甘精胰岛素皮下注射和二甲双胍口服控制血糖，未发现不良反应，入院后完善相关检查，加用呋塞米静推利尿和西地兰静推强心对症治疗心力衰竭，为预防上呼吸道感染等诱发心衰，加用甘露聚糖肽提高免疫力。在2019年5月27日输液当时及输液后至5月28日发病之前的数小时内，患者无不良反应，亦未观察到如气紧、呼吸困难、憋闷等前驱症状；而在5月28日01：35患者突然发生了呼吸停止，最终因抢救无效死亡。在前文中提到，甘露聚糖肽是经青霉素处理的溶血性链球菌的冻干粉末[3]，因此具有抗原性；青霉素的降解产物青霉素烯酸，青霉素烯酸进入血液与血浆蛋白结合形成和抗原，刺激机体产生抗体IgE、IgG、IgM，诱发I型变态反应[3]；另一方面，加之甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，其为大分子肽，进入体内后血浆蛋白与药物大分子结合，α-甘露聚糖肽作为半抗原刺激免疫系统，引发机体一行蛋白反应，诱发过敏反应[4]；上述的抗体和蛋白的蓄积到一定程度后可以导致表现为延迟发作的过敏反应，也就是本例患者所发生的迟发型过敏反应，最终导致过敏性休克以及呼吸抑制，造成了严重的临床后果。值得注意的是，该药在临床中使用时多报道为速发型过敏反应，需做皮肤过敏试验[1]，而本例迟发型过敏反应非常罕见，未见相关文献报道。

这种迟发型过敏反应隐蔽性高，危险性大，应当引起临床医生的高度警惕。其发生与否与患者基础疾病相关，在2010-2015年甘露聚糖肽注射液所致不良反应分析中，吴倪[5]等发现，甘露聚糖肽致ADR的发生但与年龄相关，常发生的年龄主要集中在40岁以上，可能原因是：(1)该年龄段人群肿瘤发病率提高，患者免疫力下降，应用甘露聚糖肽概率增加；(2)患者对药物的代谢清除率降低，如肾脏疾病导致的内生肌酐清除率降低。

随着社会老龄化程度的加重，甘露聚糖肽在临床上的应用可能会随之增加，因此我们认为，在甘露聚糖肽的临床使用时，应注意：(1)对使用甘露聚糖肽的患者，应严格掌握该药适应症的用法和用量，避免无指征用药，确保药品合理使用[6]；(2)初次使用患者，用药前询问有无与青霉素相关的过敏史及有无慢性肾功能不全病史，尤其是潜在的可疑哮喘病史；(3)对上述存在潜在过敏风险的患者，在使用前有必要进行皮肤过敏试验，并留够充分的观察时间；(4)使用甘露聚糖肽注射液后出现迟发型过敏性休克属罕见，使用时严格检测生命体征，一旦出现过敏反应，应立即停药，并予对症及抢救抗敏性休克。亦有报道称鉴于甘露聚糖肽注射液的抗原性，对于有药物过敏史和过敏体质的患者，不建议使用该药物进行治疗[7]。