快感缺失的炎症机制研究进展

吴则南，张 晨

上海交通大学医学院附属精神卫生中心生化药理研究室，上海200030

快感缺失指对活动失去兴趣或愉快感［1］，是抑郁症的标志性症状，也是精神分裂症阴性症状的维度之一。此外，强迫障碍、成瘾障碍等多种精神疾病患者也可能有快感缺失的临床表现。大量研究表明，快感缺失症状不仅具有诊断价值，还有早期识别精神疾病、预测疾病治疗转归的潜力。该症状的出现及加重可能代表更高的青少年抑郁症发病风险［2］；严重的快感缺失可能是精神障碍患者自杀行为的重要危险因素［3］；该症状的有无及其程度还可能是抗抑郁药物、经颅磁刺激等治疗方式有效性的关键预测因子［4］。综上所述，快感缺失症状涉及疾病范围广，临床意义丰富，已成为精神病学领域最具研究价值的症状之一。

炎症在各类精神疾病发生、发展中的作用一直是近年的研究热点，但各类研究难以就其在抑郁症等精神疾病中的作用或意义得出明确、统一的结论，因为这类疾病患者临床表现复杂、异质性过大。以快感缺失等症状为切入点，探究具体症状的炎症机制，目前已成为新的研究方向。在此基础上的大量临床研究及动物实验显示，机体炎症状态下各类炎症蛋白、细胞因子水平升高可能会影响四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）等关键代谢物水平，导致大脑奖赏系统递质紊乱，从而引发各种类型的快感缺失症状［5-8］。本文将对探究快感缺失与机体炎症关系的研究进行综述，且以犬尿氨酸途径（kynurenine pathway，KP）和BH4代谢异常为重点，对机体炎症反应导致快感缺失的可能机制进行探讨。

1 概述

1.1 炎症的概念

本文所讨论的炎症主要是指由感染、注射疫苗、衰老、肥胖等各种因素引起的机体整体水平的炎症反应，表现为外周血中或脑内C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等各类炎症蛋白及细胞因子的浓度升高，而非表现为局部红、肿、热、痛的炎症反应。相关研究主要利用外周血中促炎症因子IL-1、IL-6等的水平反映机体炎症的严重程度。

1.2 快感缺失定义的发展

目前，世界上应用最广泛的两大精神疾病诊断体系分别是国际疾病分类系统（International Classification of Diseases， ICD） 和《精神疾病诊断与分类手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM），且两者均以现象学为基础。2013 年发布的DSM-5 将快感缺失定义为“对活动失去兴趣或愉快感”，但该定义只涉及主观感受快乐能力的降低，而未涵盖奖赏系统不同部分损伤所导致的各种临床表现，也未对奖赏过程中不同阶段损伤所对应的特异性表现进行区分。例如，对奖励缺乏渴望和得到奖励时无法感受快乐对应着不同的神经环路改变和递质异常，但DSM 和ICD 系统只是将其笼统地合称为“快感缺失”。因此，Rømer 等［9］在2015 年基于奖赏过程模型，将快感缺失定义为追求、体验和/或学习快感的能力损失，包括3 种类型：期待性快感缺失，即追求快感的动机或欲望下降；消费性快感缺失，即在活动中感受快乐的能力下降；决策性快感缺失，即基于过往反馈从而做出最优选择的能力下降。它们分别对应于奖赏系统中的“欲望”（wanting）、“喜欢”（liking）、“学习”（learning）部分。快感缺失概念的发展与完善，为进一步探索其神经生物学机制提供了条件。

1.3 快感缺失的神经生物学研究进展

区别于DSM 与ICD 系统，研究领域标准（Research Domain Criteria，RDoC）框架提倡对具体行为症状的神经生物学机制进行研究，而非致力于寻找特定疾病的生物学机制。基于RDoC框架的大量研究表明，快感缺失的生物学机制是大脑奖赏系统受损，不同类型快感缺失的产生与该系统不同区域环路损伤或递质紊乱有关，与患者疾病类型关系不大［10-11］。

从快感缺失的类型来看，期待性快感缺失主要与中脑区域多巴胺（dopamine，DA）释放异常有关，左纹状体、腹正中前额叶皮质、伏隔核、腹侧苍白球等部位DA等递质的浓度变化会影响机体对奖励的渴望程度［12］。消费性快感缺失主要与右海马旁回、杏仁核及其他部位的DA、谷 氨 酸（glutamate，Glu）、γ-氨 基 丁 酸（γaminobutyric acid，GABA）等神经递质紊乱有关［13-14］。而决策性快感缺失的针对性研究目前仍较少，Der-Avakian等［15］的研究提示其可能与脑DA系统和孤啡肽系统有关。3 类快感缺失并非完全独立，如中脑部位DA 的减少与这3种类型的产生均有关。目前的研究仍无法对不同类型快感缺失进行全面、精准的分离测定，检测手段及技术有待进一步完善。

2 快感缺失与炎症相关性的研究

2.1 临床研究

为探究快感缺失与机体炎症水平的关系，Freed等［11］对罹患抑郁症、双相障碍等不同精神疾病青少年的外周血中炎症因子进行了检测，同时对其各项症状进行了评估。研究结果表明，患有不同精神疾病的青少年中，消费性快感缺失是唯一与机体炎症因子水平有相关性的症状；且消费性快感缺失严重程度仅与外周血中IL-1、TNF等炎症因子水平呈正相关，与其精神疾病的种类无关。这再次证明了快感缺失在不同精神疾病中可能具有相同的生物学机制。Yin 等［16］利用机器学习方法对其纳入的抑郁症患者炎症水平与各项症状间的关系进行了分析，结果显示抑郁症患者外周血中CRP 浓度与腹内侧前额叶皮质功能连通性呈负相关，与消费性快感缺失严重程度呈正相关。除此之外，Boyle 等［6］发现健康受试者接种疫苗后外周血中IL-6 浓度的升高与期待性快感缺失的严重程度呈正相关。以上临床研究均说明快感缺失症状与机体的炎症状态密切相关。

2.2 动物实验

相较于临床研究，动物实验更能反映出炎症状态下快感缺失的产生与奖赏回路递质紊乱的关系。Bergamini等［8］利用社交应激制造炎症小鼠模型后，发现小鼠外周血中炎症因子水平、炎症性单核细胞数量与脑内伏隔核等关键脑区DA 水平、3 类快感缺失的严重程度呈负相关。而Felger 等［17］的研究表明，长期注射干扰素α（interferon-α，IFN-α）的恒河猴与空白对照相比，其纹状体内DA 释放较少，且产生期待性快感缺失的表现。而后续实验［18］表明，对长期注射IFN-α 的恒河猴脑内补充左旋多巴（levodopa，L-DOPA）可以逆转其纹状体DA 释放减少的效应，说明机体炎症状态下DA 的合成障碍可能是快感缺失症状产生的原因之一。

上述研究表明炎症在快感缺失症状的发生和发展中扮演了重要的角色。机体炎症状态下各类快感缺失的产生可能主要与KP激活和BH4代谢异常有关。

3 KP与快感缺失

3.1 KP

色氨酸（tryptophan，TRP）是人体内重要的必需氨基酸，除小部分在肠道嗜铬细胞中合成5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）外，超过95%的TRP 都通过KP 进行代谢，即通过肝中的色氨酸2，3-双氧酶（tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO）或免疫系统、脑组织中的吲哚胺2，3-双氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）分解生成犬尿氨酸（kynurenine，KYN）。KYN 的分解代谢主要有2 条途径：①在犬尿氨酸氨基转移酶（kynurenine aminotransferase，KAT）作用下生成终产物犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KA），此即为KYN 代谢的KAT 途径。 ②在犬尿氨酸单加氧酶（kynurenine monooxygenase，KMO）的作用下生成3-羟基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3-HK），再由犬尿氨酸酶代谢为3-氨基羟基苯甲酸（3-hydroxyanthranilic acid，3-HAA），最终由3-HAA 氧化酶氧化为喹啉酸（quinolinic acid，QA）、 烟碱腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）等，此过程则是KYN 代谢的KMO途径。

3.2 炎症引起IDO激活与快感缺失

炎症因子可以通过多种途径激活IDO，如IL-1、IL-6等 可 以 通 过JAK/STAT 信 号 通 路 上 调IDO 的 表 达［19］，IFN-γ 受体、TNF 受体等的激活也可以促进IDO 的生成［20］。多项基础研究表明，IDO 的激活是炎症引发快感缺 失 的 关 键 环 节。Rodrigues 等［21］发 现，脂 多 糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的慢性炎症小鼠脑内IDO的表达量与消费性快感缺失等症状的严重程度有关。Xie等［22］的研究表明，利用IDO 拮抗剂1-甲基色氨酸阻断IDO 的激活，可以明显缓解炎症大鼠的相关症状。为进一步验证IDO 的作用，Murakami等［7］对相同炎症状态下的IDO 基因敲除小鼠和野生型小鼠进行了比较，结果显示IDO 基因敲除小鼠消费性快感缺失的程度远轻于野生型小鼠。以上研究充分证明了炎症状态下机体IDO 激活与快感缺失症状之间的因果关系。作为KP 的起点和限速酶，IDO 的激活也就意味着大量TRP 将通过KP 进行代谢；而该过程中生成的各类代谢产物引发的神经细胞损伤和递质紊乱，可能就是奖赏系统损伤的直接原因。

3.3 KP代谢产物与快感缺失

炎症因子引起IDO激活，使KYN大量生成，KYN可以穿过血脑屏障而入脑。Walker等［23］的研究表明，注射LPS 后，小鼠大脑内的KMO 途径激活，3-HK、QA 等浓度升高，而KAT 途径的产物KA 含量却没有明显变化。从进化角度来看，活化的免疫细胞需要更多的能量，而KMO 途径的终产物为NAD+，这可能是炎症状态下KYN主要通过KMO 途径代谢的原因之一。Laumet 等［24］的研究再次验证了这一现象，并且发现KMO 基因敲除小鼠脑内的QA 等KMO 途径代谢产物含量比野生型小鼠低，同时消费性快感缺失等症状更轻。以上研究结果表明，机体炎症状态下快感缺失症状的产生可能与3-HK、QA 等KMO途径代谢产物大量生成有关。

3-HK 和QA 是兴奋性神经毒性物质。3-HK 可通过主动转运穿过血脑屏障，诱发毒性自由基产生，引起中枢神经细胞凋亡［25］。而QA 无法穿过血脑屏障，主要由脑内小胶质细胞产生，是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA） 受体的激动剂。过多的QA 导致NMDA 受体过度激活，大量钙离子内流，对神经细胞有兴奋性毒性；NMDA 受体的异常激活也可能抑制BDNF的转录和神经元形成，进一步加重奖赏系统神经环路的损伤［26］。用氯胺酮抑制NMDA 受体激活，则可以明显缓解LPS 诱发炎症小鼠的快感缺失等症状［23］，这进一步证明了QA 的神经毒性机制。此外，Gill 等［27］发现大鼠经纹状体注射QA 后，其内GABA、DA 等递质水平降低，Glu 水平升高。其机制可能与QA 抑制细胞外Glu 的再摄取、促进星形胶质细胞释放Glu 等有关，说明QA 也可以直接导致奖赏系统内Glu 等神经递质失调。纹状体Glu 含量异常与消费性快感缺失有关，而Haroon 等［28］的研究表明，外周血中CRP、基底节区Glu含量升高的各类精神障碍患者消费性快感缺失更严重。

与此对应，KYN 经KAT 途径的代谢产物KA，在一定浓度范围内可能有神经保护作用。KA 是NMDA 受体的抑制剂，可以竞争性对抗QA 的作用，减轻QA 等物质造成的神经损伤。同时，KA 也是突触前α7 烟碱型乙酰胆碱受体的抑制剂，KA 通过抑制该受体减少乙酰胆碱对GABA 能神经元的影响，从而平衡伏隔核、前额叶等部位细胞外Glu 和GABA 的浓度［29］。Savitz 等［30］把KA 与QA的浓度比值（KA/QA）作为假想的神经保护指数，发现KA/QA 值与抑郁患者海马体、杏仁核体积呈正相关，与其消费性快感缺失的程度呈负相关。综上所述，炎症状态下QA 产生过多而KA 产生相对减少，两者之间的相对平衡被打破，进而导致中枢神经损伤和递质紊乱，可能是炎症引起快感缺失症状的重要机制之一。

Vichaya 等［31］的研究表明，IDO 基因敲除小鼠在注射LPS 引发炎症反应后，其期待性快感缺失等症状仍很明显。综合上述研究结果可以推测，炎症状态下KP 的激活可能与消费性快感缺失的产生密切相关，而与期待性快感缺失的关联较弱。

4 BH4代谢异常与其他可能的炎症机制

4.1 BH4的作用及从头合成途径

BH4 是机体内苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）、酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的关键辅因子。PAH与TH在DA的合成中至关重要，TPH则是5-HT合成的限速酶。此外，在精氨酸合成一氧化氮的过程中，BH4也是一氧化氮合酶的辅因子。而BH4的从头合成主要在细胞质中进行，Ⅰ型三磷酸鸟苷环化水解酶（GTP cyclohydrolase Ⅰ，GCH1）是该过程的限速酶。GTP 在GCH1 的 作 用 下 生 成 三 磷 酸-7，8-二 氢 新 蝶 呤（7，8-dihydroneopterin triphosphate，NH2TP），之后被6-丙酮四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyltetrahydropterin synthase，PTPS）转化为6-丙酮四氢蝶呤，最后在墨蝶呤还原酶（sepiapterin reductase，SR）的作用下生成BH4。

4.2 炎症状态下BH4减少与快感缺失

研究［32］表明，机体外周血中或脑内炎症因子水平升高会导致BH4 合成的限速酶GCH1 活性增强，但脑内BH4 的总量仍会下降。该现象的产生主要有以下原因：在炎症状态下，GCH1 的活性增强，大量GTP 被分解为NH2TP；炎症状态下PTPS 活性减弱，大量NH2TP 被转化为新蝶呤而不是通过常规途径转化为BH4，导致BH4总量减少［33］；炎症状态下诱导型一氧化氮合酶活性增强，作为辅因子的BH4 消耗增加，同时产生了大量氧自由基，过多的活性氧及自由基加剧了BH4 的氧化损耗，使可用的BH4更少［34］。

如前所述，BH4 是DA 合成过程中PAH、TH 等关键酶的辅因子。炎症状态下BH4的减少，导致DA的合成受阻，进而导致奖赏系统内DA不足，从而引发期待性快感缺失等症状。临床研究中常利用苯丙氨酸和酪氨酸的比值（Phe/Tyr）代表BH4 的量，其值越高表示BH4 越少。Capuron 等［35］的研究显示，慢性炎症状态下的老年人，其血浆Phe/Tyr 值的升高与期待性快感缺失等症状的程度加重有关。Felger 等［36］的研究表明，接受IFN-α 治疗的处于机体炎症状态的患者，其脑脊液中BH4 浓度的降低与DA 浓度的降低呈正相关，且血浆Phe/Tyr 值与期待性快感缺失等症状的严重程度也呈正相关。综上，炎症状态下BH4减少导致的脑内DA合成受阻，主要与患者期待性快感缺失有关。但该类临床研究中干扰因素较多，其结论仍需要相关基础实验进一步验证。

4.3 KP与BH4代谢异常间的联系

在炎症状态下KP与BH4代谢异常并非完全独立，而是有着相互促进的关系。黄尿酸（xanthurenic acid，XA）是KP 代谢物3-HK 的产物，XA 可以通过抑制SR 从而干扰BH4 的合成［37］。因此，炎症状态下KP 激活导致的XA生成增加对BH4 生成有抑制作用，BH4 因合成不足而进一步减少。另一方面，BH4 缺乏会使炎症状态机体下氧化应激水平更高，促进了IDO 的表达与KP 的激活［38］。可见，外周血中或脑内炎症因子水平升高会激活KP 与干扰BH4代谢，2条路径相互影响、相互促进，在各类快感缺失症状的产生中共同发挥作用。

4.4 其他快感缺失的炎症机制

除了KP 与BH4 代谢异常导致DA 合成减少、神经细胞兴奋性损伤引起快感缺失之外，Felger 等［17］的恒河猴实验表明，外周血中炎症因子升高可能会导致纹状体内DA2 受体（D2R）的减少，使奖赏回路中的DA 作用下降，从而导致期待性快感缺失。此外，外周血中或脑内炎症因子还可能通过影响DA的囊泡转运及突触分泌等过程导致DA 正常功能受损、奖赏回路功能失调［39］，但相关分子机制仍有待进一步研究。

5 结语与展望

作为一种具有诊断和预测意义的精神症状，快感缺失在基础、临床研究中都越来越受到重视，其概念与分类也随着神经生物学的进步、RDoC框架的形成而不断得到发展与完善。近年来，研究人员发现炎症可能是快感缺失症状产生的重要环节，而KP激活和BH4代谢异常可能是其主要机制。各种因素引起机体炎症反应后，炎症因子上调IDO 从而激活KP，其代谢物QA、3-HK 等神经毒性物质大量增加，造成奖赏系统内部神经元损伤，细胞外GABA、Glu 等递质紊乱；BH4 在炎症状态下消耗增多但合成不足，脑内BH4含量减少，导致奖赏环路DA合成受阻。两者相互影响、相互促进，共同导致中枢奖赏功能失调，从而引发各种类型的快感缺失症状。未来的研究应在深入挖掘这2条路径的基础上继续探究炎症引起快感缺失的其他可能机制，寻找更多的生物标志物与药物靶点，为临床诊治相关精神障碍提供参考。