原发性IgA肾病伴新月体形成的研究进展

杜永晶，王 蔚

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾脏内科，四川 成都 610072)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是全世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，以异常IgA1在肾小球系膜区沉积为主要特征[1]。IgAN的临床表现多样，可以表现为单纯性血尿或蛋白尿、肾病综合征，也可表现为急进性肾小球肾炎[2]。同时，IgAN病理表现多样，可表现为局灶增生性肾炎、系膜增生性肾炎、伴或不伴新月体形成、节段性肾小球硬化等。新月体形成是IgAN病理改变的常见特征之一，20%～61%的IgAN患者肾活检提示伴有新月体形成[3～7]。IgAN合并新月体形成对疾病进展及预后的影响在不同种族、人群患者中并不一致[3]。本文复习了原发性IgAN患者伴新月体形成的临床、病理学特点、生物标记物与疾病进展和预后关系的最新进展。

1 新月体的形成

肾小球新月体形成被认为是肾小球毛细血管壁严重损伤引发的非特异性反应，是重度肾小球损伤的组织学特征[8]。始发事件是肾小球毛细血管壁、GBM和肾小囊出现物理裂空，凝血因子通过这些裂空进入肾小囊腔，导致纤维蛋白形成和细胞成分聚集[9]。新月体按照其所含细胞成分及纤维蛋白比例不同，分为三种类型，即细胞性新月体(毛细血管外病变>50%由细胞占据)、纤维性新月体(>10%Bowman’s囊周长的病变由>90%基质组成)及细胞-纤维性新月体(介于两者之间)[10]。

2 IgAN的病理分型

对于IgAN病理分级，目前国际上并未确定统一的标准，有多种方法，包括Lee氏分级、Hass氏分级和牛津分型。1982年由Lee’s等提出IgANLee氏分级，在此基础上1997年Hass等提出Hass氏分级，目前这两个分级系统被广泛应用于临床，其方法简便实用，对判断疾病预后具有较好的作用。2009年国际IgAN组织与肾脏病理学会联合建立的国际协作组织提出了IgAN的病理学分型共识[11]，共265例中位随访时间为5年的白种人和东亚患者的临床数据与肾活检结果纳入分析。多位病理学专家重复分析后，确定其中4项变量可独立于临床数据预测肾脏的不良结局，即表皮生长因子受体(eGFR)下降50%或终末期肾病(ESRD)：系膜细胞增多(M)、毛细血管内细胞增多(E)、节段性肾小球硬化(S)，以及肾小管萎缩/间质纤维化(T)。细胞或纤维性新月体的形成不包括在这些预测变量中。该分型存在一定的局限性，如所纳入的病例数少、回顾性研究存在治疗偏倚，纳入标准是缓慢进展患者。同时，该研究排除了蛋白尿<0.5 g/d的患者，也排除eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)或随访期不足1年的患者，这一标准排除了疾病快速进展的患者。随后，Katafuchi等[12]分析了未被纳入上述研究的286例患者[eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)]，指出新月体是IgAN患者进入ESRD的危险因素，值得注意的是这些患者新月体百分比的中位数仅为10%。Haas等[4]的研究扩大了入选标准发现，新月体是肾脏复合终点(即eGFR下降50%或ESRD)的独立危险因素，但仅在未接受免疫抑制治疗的患者中有统计学意义。当有≥25%的肾小球存在新月体时(无论患者是否接受过免疫抑制治疗)，复合肾脏结局的风险仍然显著增加。根据多项研究结果，共识推荐应加入新月体将IgAN牛津分型扩展为MEST- C评分。

3 原发性IgAN伴新月体形成的临床特点及预后

3.1 临床特点新月体形成是IgAN常见病理改变之一，研究表明新月体的形成与更差的临床基线和病理改变相关。国内一项研究[5]回顾性分析了原发性IgAN伴新月体形成患者肾活检时基线临床数据，表明新月体比例越高，eGFR、血红蛋白值越低，24小时尿蛋白定量越高。Lee等[7]研究结果发现，新月体形成与肌酐及总胆固醇升高相关。Zhang等[13]通过对1512例IgAN合并急性肾损伤(AKI)患者临床病例的回顾性研究发现，新月体的形成与AKI呈正相关，同时表明，AKI仅与细胞或细胞纤维性新月体有关，与纤维性新月体无关。

3.2 疾病进展及预后的影响因素IgAN患者不同的临床表现及病理损害，导致患者预后不同，其中大约50%以上患者存在进展风险[14]。因此，根据IgAN患者的临床及病理指标判断疾病进展危险分层及预后，对指导患者个体化治疗和管理具有重要的临床意义。临床研究数据表明，高达75%的患者被认为是低风险的非进展性疾病，却接受了不必要的治疗[15]。相反，33%不符合临床治疗标准但MEST评分为高风险的患者并未接受必要治疗，最终出现肾功能下降[16]。目前研究表明，临床指标与IgAN进展相关，包括基础肾功能水平[17]、蛋白尿[18]、血压[19]、血尿酸浓度[20]、病理组织学[4，11]等多种因素，但尚未在独立的患者队列中得到验证。

在临床实践中，IgAN的病理组织学改变对评估病变的严重程度和指导适当的治疗策略至关重要[21]。MEST评分在对于IgAN患者进行风险分层方面是一个关键进展，并且在随后的不同IgAN队列研究中[4，5，12]，部分或完全的证实MEST评分与肾脏预后独立相关。同时，研究报道，MEST评分增加了基线eGFR、蛋白尿和(或)血压对于疾病预后的预测价值[16，22]。关于新月体在预测IgAN疾病进展方面认为大量的新月体形成(>50%的肾小球)常导致IgAN患者快速进展性肾功能衰竭[11]，但对于轻中度新月体形成(<50%的肾小球)在IgAN疾病进展及预后方面的预测价值仍存在争议。

Haas等[4]讨论了新月体与免疫抑制剂相互作用对eGFR下降50%和ESRD的影响，发现任何细胞或纤维细胞新月体的形成都是IgAN患者不良预后的因素，与临床指标，包括肾活检时eGFR水平、平均尿蛋白、平均动脉压及牛津-MEST评分均无关；然而，在单变量分析中，无论是否接受免疫抑制剂治疗，肾功能下降率均随着新月体比例的增加呈线性增加，则提示新月体累及25%肾小球并非预测肾脏不良结局的临界值。在多变量分析中，新月体的存在与复合肾脏结局风险增加有关，但与eGFR下降率无关。在接受免疫抑制治疗的患者中，新月体累及超过25%的肾小球与复合肾脏结局的风险有较高相关，而新月体<25%的患者并不相关；通过净重分类指数(NRI)方法，在总体队列或接受免疫抑制治疗的患者中，新月体的任何临界值对于高危患者的预测能力并没有得到改善，但在未经免疫抑制剂治疗的患者中却有所提高。迄今为止一项最大规模的研究[6]，发现无论在单变量还是多变量模型中，任何比例的新月体都显示出与eGFR下降50%及ESRD的复合肾脏结局呈线性关系，同时，在接受免疫抑制剂治疗的患者中，C1与C2都显示出对复合肾脏结局的预测价值，然而在未接受免疫抑制剂治疗组，只有C1与患者的复合肾脏结局风险相关，这与先前的报道并不一致[4]；在根据eGFR值的亚组分析中发现C1与eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的IgAN患者复合肾脏结局相关，相反，只有C2与基线肾功能受损患者的转归显著相关；当根据24小时尿蛋白定量及平均动脉压进行亚组分析时，C1、C2均与24 h尿蛋白<1 g/d、平均动脉压<100 mmHg患者肾脏不良预后相关，同时，无论这两者如何，只有C2与较差的肾脏预后相关。韩国另一项研究表明，与无新月体患者相比，肾小球中存在新月体的患者出现eGFR下降50%和(或)ESRD的概率更大，但经临床因素及牛津-MEST评分等变量校正后的多变量COX分析显示新月体与肾脏存活率并不独立相关，此外，增加新月体这一变量并不能提高临床因素和牛津-MEST评分对疾病进展及预后的预测能力[7]。

研究表明新月体的形成可能代表一种持续的免疫过程，所以在活动期肾小球肾炎的进展状态中它可能是一个重要的生物标记物[23]。Haas等[4]研究发现在1118例IgAN合并新月体的患者中，61%的患者新月体比例<10%，这与国内外其他研究相似，即大部分患者新月体比例低于25%[5～7]，该研究还表明即使新月体占肾小球的比例<10%，与无新月体患者相比，预后更差。同时，来自中山大学的一项研究[5]发现，调整传统的临床危险因素(如eGFR、尿蛋白定量等)和MEST参数后，5%～9%新月体具有独立的预测不良预后风险的价值，而新月体比例<5%的IgAN患者与无新月体患者进展风险相当，其生存分析显示，无新月体、新月体<5%以及5%～9%的5年终点事件(血肌酐较基线增加一倍或ESRD)发生率分别为91.0%、90.4%和73.8%，当将死亡与血肌酐较基线翻倍或ESRD作为复合终点事件时，新月体比例<5%、5%～9%、10%～24%、≥25%四组随访10年后出现终点事件的概率分别为69.9%、47.7%、43.8%、40.6%，该研究还指出新月体比例每增加5%，就会增加发生不良预后的风险。因此，临床医生应该特别关注新月体的发现，甚至只累及一个肾小球，尤其对于没有其它临床病理危险因素的患者。

IgAN牛津分型已成为全世界大多数临床医生和研究人员使用的公认标准。但新月体的形成，尤其不同比例新月体对于IgAN预后的影响目前尚存在争议[4～6，12]，可能因为研究队列、人群、纳入排除标准等不同，还需要进一步验证其预测价值，同时，对于可能提示肾脏功能障碍的新月体最低临界值并无明确描述。

4 新月体形成与IgAN疾病进展及预后评估的生物标记物

一项大规模的国际合作研究[24]结果表明，新月体与种族(或民族)高度相关。早期在动物模型中关于新月体肾炎的相关研究[25]发现，Wistar-Kyoto (WKY)大鼠对新月体肾小球肾炎表现出明显的易感性，而与之相比拥有相同主要组织相容复合体单倍型(RT1-1)的Lwis(LEW)大鼠却具有抵抗性，通过对来自WKY大鼠和LEW大鼠的F2群体进行全基因组关联分析，检测到了7个与新月体形成、蛋白尿或巨噬细胞浸润相关的位点(Crgn1-7)。

巨噬细胞是新月体肾小球肾炎肾小球损伤的公认介质，肾小球内巨噬细胞的数量和活性对新月体形成和疾病进展的重要性已经在新月体肾小球肾炎的大鼠模型中得到证实，Bambara等研究结果表明，Crgn1和Crgn2对肾小球新月体的形成有保护作用[26]。然而目前并没有基于人的IgAN新月体形成的易感基因位点的相关研究。前期我们通过对459例IgAN患者研究认为位于HLA-DQB1区域的rs2856717与其临床特点及不良预后相关[27]。IgAN预测风险等位基因与新月体的形成是否相关目前尚不清楚。若确定IgAN伴新月体形成的易感基因位点，可能将会为疾病治疗提供新的靶点，并改善预后。

甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)是一种免疫蛋白，参与了IgAN发生发展，Guo等人根据MBL水平，将IgAN患者分为缺乏(100 ng/m)、足量(100～3540 ng/ml)和高水平(>3540 ng/ml)三组，其研究结果表明，MBL缺乏与IgAN不良预后相关，但与足量组相比高水平组患者表现为更严重的蛋白尿和更高比例的新月体，提示MBL缺乏或者高水平均与IgAN的不良预后相关[28]。

5 原发性IgAN伴新月体形成的治疗进展

目前对于IgAN的治疗仍没有特异性药物，以控制血压及蛋白尿为主要目标以延缓肾功能恶化，改善疾病预后。2012年改善全球肾脏病预后组织(kidney disease：improving global outcomes，KDIGO)发布全球肾小球疾病治疗指南，建议对于新月体性IgAN予以大剂量激素联合环磷酰胺治疗。但并不包括对伴部分小细胞性新月体形成的IgAN患者的具体指导措施。

免疫抑制治疗通常在IgAN合并新月体时使用，但KDIGO指南建议除新月体IgAN外，一般不推荐免疫抑制剂的使用，一项来自我国的多中心随机对照研究[29]发现小剂量激素(泼尼松每天0.4～0.6 mg/kg)联合霉酚酸酯(1.5 g/d)对于具有活动性病理病变包括新月体、毛细血管内细胞增多等的IgANN在降低蛋白尿方面与使用足量激素疗效相同，但是不良反应更低。值得一提的是，在治疗6个月后对34例患者再次行肾活检结果发现，免疫抑制剂治疗组患者肾小球内新月体、毛细血管内细胞增生等变化基本消失或缓解。然而，来自西方的3项RCT均未发现霉酚酸酯对于IgAN蛋白尿有任何作用，荟萃分析显示，霉酚酸酯疗效在中国人和白人之间存在显著差异[30]。因此，免疫抑制剂对于伴有部分新月体形成的IgAN疗效可能存在种族差异。故进一步优化IgAN预后预测模型，将会指导临床医生对患者治疗及预后做出更加精准的判断。

6 展望

综上，IgAN是常见的原发性肾小球疾病之一，判断IgAN疾病进展及预后仍面临着巨大挑战。结合患者蛋白尿、肾功能、血压、年龄等临床风险因素及牛津MEST-C组织学评分和生物学标记物，建立更加精准的风险评估模型，便于医生和患者快速、准确地进行疾病危险分层、判断疾病进展、预测疾病预后以及评估疗效，从而为加强IgAN患者的个体化治疗和管理提供更有利的帮助。