气道支架治疗技术在中央气道阻塞中的应用进展

王尧 综述 钱军，孙云浩 审校

南京大学医学院附属盐城第一医院盐城市第一人民医院胸心外科，江苏 盐城 224000

中央气道阻塞(central airway obstruction，CAO)指气管、主干支气管或中间支气管变窄，甚至包括叶支气管[1-2]。良性因素包括气管插管或气管切开术后发生狭窄、异物吸入以及与肺移植相关的狭窄和自身免疫疾病等，恶性因素包括气管肿瘤、原发性肺癌和转移瘤等[3-4]。CAO治疗的方法有气管镜、激光治疗、亚离子电凝术、光动力治疗、气道支架、外科治疗等[5]，其中气道支架已广泛应用于治疗CAO患者。本文主要阐述气道支架在治疗CAO患者中的研究进展以及应用现状。

1 硅胶支架

硅胶支架的安全性高，相对便宜且易于操作，包括非膨胀型和膨胀型。Dumon与Hood支架是全球最常用的气道支架，有两种设计：直形和“Y”形。硅胶支架常用于良性气道狭窄的治疗中。JEONG等[6]研究硅胶支架在19 例患者行手术后并发气管支气管狭窄中的应用效果，放置支架后患者症状都得到明显改善，在7 个月的中位持续时间内，有7 例患者可以成功移除支架。YU等[7]利用刚性支气管镜在4例婴儿体内置入硅胶支架，结果显示3 例气管支气管软化症的患儿术后可以正常呼吸，支气管镜检查发现气道通畅及支架上少量的肉芽组织增生，支架在5～6个月后取出；另外1例气管食管瘘的患儿在支架置入5 d后，支气管镜检查发现支架已发生移位，将支架再次置入气管食管瘘处后患儿呼吸功能得到了明显改善。王辉等[8]探讨12 例良性中心气道狭窄患者置入Dumon 硅酮支架的疗效，术后11 例患者血氧饱和度都明显升高，呼吸功能改善，11 例患者成功取出支架，置入中位时间为352 d，支气管镜检查气道狭窄最窄处平均直径较术前增加约一倍。同时，硅胶支架可应用于肺移植术后发生的气道狭窄。SUNDSET 等[9]描述了在35 例肺移植患者中放置支架的情况，所有患者的症状均得到缓解，且在6个月内成功移除25个支架，取出支架后，患者的FEV1中位数为2.3 L，24个月时仍保持2.3 L。

以上研究表明硅胶支架可有效地治疗气管支气管狭窄，但仍存在一些并发症，如支架移位[10]、再狭窄、需要用刚性支气管镜进行支架置入带来的相关风险(口腔创伤、声带损伤、气管和支气管损伤、出血、感染，缺氧、呼吸衰竭等)、肉芽增生[11]、咳痰困难。另外，取出支架时间目前仍无明确规定。既往报道中，1 年后取出支架再狭窄率低于1 年内取出[12]。因此，放置硅胶支架必须把握好适应证，出现并发症及时处理，才能获得良好的疗效。

2 金属支架

常用的金属支架包括未覆盖/部分覆盖的支架(Ultraflex和Wallstent)和覆盖的支架(AERO支架)。带有硅橡胶或聚氨酯覆盖层的金属支架可以最大程度地减少组织内在生长。金属支架在恶性气道疾病中应用已广为报道。RAZI等[13]对50例晚期转移性气道阻塞患者放置自膨胀金属支架(self-expandable metal stents，SEMSs)进行回顾性分析，报道中45例患者症状得到明显改善，总体中位生存期为117 d，其中3 个月和6 个月生存率分别为60%和40%；术后并发症发生率为20%，包括黏液阻塞、支架移位、肿瘤向内生长。JIANG 等[14]对25 例不能手术的恶性CAO 患者植入SEMSs，研究结果显示植入支架后，患者呼吸困难量表等级从3.76降为2.32，术后CT检查显示狭窄程度从68.7%显著降为35.8%，6个月总生存率为44%；术后并发症包括肉芽组织增生(13.9%)、肿瘤向内生长(13.9%)和咯血(8.3%)。同样，VERMA 等[15]将SEMSs植入16 例恶性CAO 患者体内，术后14 例患者呼吸困难明显缓解，中位生存时间约为3个月；肉芽组织增生(1 例)、黏膜炎(1 例)与肿瘤向内生长(2 例)是常见的术后并发症。上述研究表明金属支架在治疗恶性气道阻塞中是一种安全且有效的方法，可快速重建气道，缓解呼吸困难等症状。但也存在窒息、出血、肉芽组织增生或肿瘤向内生长等并发症，因此放置时须严格把握适应证和禁忌证，且对支架与放置方法的选择也很重要[16]。但专家们对金属支架在良性气道疾病中应用存在分歧，与硅胶支架相比，金属支架容易置入，且获得不错的短期效果，但从长期结果显示并发症的发生率更高。CHUNG 等[17]报道了他们在149 例患者中置入211 个SEMSs 后观察到良性组的并发症发生率更高(42.2% vs 21.1%)，包括肉芽组织形成(19% vs 10.5%)和支架断裂(16.4% vs 1.1%)。除了较高的并发症发生率，金属支架很难被取出。LUNN等[18]对25例患者进行了支架切除术，报道了严重的并发症，包括支架残留、黏膜撕裂、再次梗阻、术后需要机械通气、张力性气胸。因此，美国食品药品监督管理局(US food and drug administration，FDA)发布公共卫生警告，禁止在良性气道疾病中使用金属支架[19]。

3 药物洗脱支架

用于气道的药物洗脱支架的概念引起了人们的关注，因为恶性CAO 患者已无法耐受放化疗，药物洗脱支架除了支架本身的机械益处外，细胞毒性药物的持续释放将提供原位治疗。

目前的研究仍处于早期阶段，但动物实验研究结果带来了希望。WANG等[20]随机分配八只小猎犬，将裸金属支架与紫衫醇洗脱支架置入气管，在5 个月的时间间隔内将狗处死，结果显示实验组犬的肉芽组织增生比对照组犬少得多，并且药物持续释放到支架区域和邻近区域，同时肺内检测到非常低的药物水平，血液中没有检测到药物。同时研究者们还研究了其他药物洗脱气道支架的动物模型。在兔模型中研究了顺铂洗脱气道支架，将15 个支架置入气管，可在数周内稳定地释放药物，在整个观察期间，血清中药物含量很低，标本检查中仅出现轻度的黏膜变化[21]。ZHU等[22]在兔气管中置入丝裂霉素洗脱气管支架，并将其与非丝裂霉素支架和非支架对照组进行了比较，与其他组相比，丝裂霉素组的兔在第12周内肉芽形成和黏液分泌最少。同样，KRUKLITIS等[23]在大鼠肿瘤模型中，通过气管支架将腺病毒载体转载到气管黏膜上治疗气管肿瘤，结果显示气管肿瘤生长减少，大鼠生存期延长。以上研究结果表明通过药物洗脱支架，药物直接释放至特异位点区域，不会交互作用至其他区域，获得了更好的疗效同时解决植入支架术后带来的一系列并发症[24]。

目前，药物洗脱支架仍处于动物实验研究阶段，尚未成熟，其安全性和有效性取决于结合的药物、释放动力学与运载系统，涉及多方面学科，需要进一步深入的研究。

4 微型支架

近几年，微型支架获得了广泛的关注。保持气道通畅性可以明显缓解气道阻塞患者的症状。SETHI等[25]研究iCAST 支架获得了一系列的成果，该支架是一种可气囊扩张的且完全覆盖的金属支架，已广泛用于治疗血管闭塞性疾病，最近获得了FDA的批准用于治疗气道疾病：在38 例患者中放置122 个支架，其中一半患有恶性气道阻塞；95%的患者在随访期间症状有所好转；16 例患者在置入支架前后进行肺功能测试，其中15例患者的FEV1平均增加了12.3%，但术后并发症发生率为20%，包括迁移、肉芽组织形成、展开不良、展开后立即移位。MAJID等[26]报道了在18例患者中放置21个iCAST支架，72%的患者有恶性气道阻塞，放置支架后患者呼吸困难症状明显改善，但也有一定的并发症如迁移、肉芽组织形成、黏液堵塞等。FRUCHTER 等[27]在14 例远端支气管狭窄患者中置入SMART 镍钛合金支架或Palmaz 支架，放置后13 例患者呼吸困难症状获得明显改善，但同时需要定期使用支气管镜清除肉芽组织和分泌物。当前非随机数据表明，微小支架在正确的临床环境中对治疗气道阻塞有一定的帮助。

5 生物可降解支架

生物可降解支架具有可控的降解时间、良好的机械性能与生物相容性，可用于治疗良、恶性气道狭窄[28]。该支架是由聚二恶烷酮制成的，由于其在体内可以降解，避免了患者需二次去除支架的痛苦，同时可以减轻后期并发症的发生率( 肉芽形成、感染等)。LISCHKE等[29]将支架置入6例肺移植后发生气管狭窄患者体内，所有患者气管狭窄程度均得到缓解；术后随访1例死于肺栓塞，其余5例患者术后4年随访情况良好。FUEHNER 等[30]将11 个 支 架 置 入10 例肺移植后发生气管狭窄患者体内，所有患者症状都得到缓解，肺功能较前改善，其中1例患者由于出血在第4天时摘除支架，4例患者发生了支架内再狭窄，其他患者情况良好，141 d支架完全降解。以上研究证实生物可降解支架在肺移植术后吻合口狭窄中是一种安全可行的传统金属支架的替代方法，避免了支架的永久植入。此外，CHAO 等[21]以聚己内酯为原料制备的生物可降解气管支架，同时将聚丙交酯-聚乙交酯共聚物和顺铂涂覆在支架的表面进行体外与体内实验：体外实验证实生物可降解气管支架与SEMS有相媲美的机械性能，并能在体外超过4周稳定释放顺铂；体内实验表明兔子气管中的顺铂水持续水平超过5 周，组织学检查显示支架区黏膜下层有完整的纤毛上皮和明显的白细胞浸润；该研究表明生物可降解涂层支架为加载和释放药物提供了可控的平台，使药物均匀且持续的释放，达到更好的治疗效果。

总之，生物可降解支架置入后无需取出，解决了支架取出难度大、风险高的难题，避免了长时间置入的远期并发症。但仍存在较大的局限性如：样本量不足、生物材料种类有限、降解速率的可控性等[31]。虽然需要进一步研究和改善，但可生物降解的支架将来可能成为治疗CAO的重要工具。

6 3D打印支架

近年随着3D打印技术的不断发展，在医疗等制造业领域获得广泛青睐，该技术是基于三维数字模型，通常采用逐层制造方式，构建仿生材料的工艺[32]。其主要优点为：(1)打印精度高；(2)可以同时打印细胞及其支撑材料；(3)构建速度快，生产周期短；(4)按需制作，实现医学个体化；(5)可以解决移植排斥的问题[33]。3D打印技术的这些优点，在一定程度上弥补了组织工程的许多缺点与不足，因而受到研究人员的青睐。聚己内酯(polycaprolactone，PCL)制备的支架具有合适的机械性能和良好的生物相容性，既往已证明被用于医疗器械和组织工程领域[34]。PARK等[35]用3D打印技术研发了一种波纹管状的PCL支架，具有良好的纵向压缩力和灵活弯曲的性能，并在兔动物模型验证了该支架与新生的结缔组织融合性良好，植入8 周后管腔没有阻塞。OTT 等[36]利用3D 打印技术制作出类似原生气管环形状的结构，使得支架获得更好力学性能。在临床实践方面，ZOPF 等[37]报道了3D 打印气管支架成功用于左支气管先天性软化症的患儿治疗，术后1年，影像学和内镜检查示其左主支气管重建良好，这是人类首次使用3D 打印的部件来帮助实现组织重组。GUIBERT等[38]将3D打印支架置入狭窄弯曲的移植后气道，而传统的支架无法解决这种情况，支架置入后患者呼吸困难、生活质量和肺功能都得到了改善。HAN等[39]根据患者CT 影像数据打印出符合患者的特制3D 气管模型，降低了这例既往有全喉切除史的77岁男性患者围手术期的并发症，随访其预后良好。这些实验研究及后续临床成功案例的报道，都显示了3D 打印支架实现气管重建的良好前景，但如何将组织工程学与3D 打印技术完美结合，制备出具备严格的气密性、良好的组织相容性、促进新生血管生成等特点的支架，需要进一步研究。

7 展望

中央气道阻塞是临床上经常遇到的棘手问题。外科重建仍是首选方法，但并非所有患者都适合手术治疗。对于无法进行手术治疗的患者，气道支架成为一种重要的治疗手段，可以明显改善患者的症状。

硅胶支架和金属支架是常用的两种支架，两者各有优缺点。硅胶支架可回收且价格便宜，但它们容易迁移和干扰黏膜纤毛清除能力，此外，放置硅胶支架通常需要进行硬支气管镜检查和全身麻醉。金属支架稳定性高，不易发生迁移，但会嵌入黏膜中，不易摘除。对于恶性CAO患者，两者的安全性和功效没多大差别，这可能由于这些患者的预期寿命短，在此期间未观察到支架置入术的长期并发症。对于良性CAO患者，首选硅胶支架，由于其并发症少且可以去除。

近年来，随着3D 打印技术的兴起，通过该技术可以对支架进行个性化设计，设计出符合患者气道解剖结构的支架，解决了当前支架设计中遇到的许多难题。但是，工程化组织的血管化是一个关键的问题[40-41]。研究表明，新生血管容易在二维结构中形成，而在三维结构中却难以形成[42-43]。因此，如何设计出完全血管化的3D打印支架供临床应用仍需要进一步研究。随着3D打印技术的不断发展及组织工程气管的深入研究，3D 打印支架有望更广泛地应用于CAO治疗中，为临床上解决CAO问题打下坚实的基础。