非酒精性脂肪肝病的中西医治疗进展

徐杰达，祁月英

(1.承德医学院研究生院，河北 承德 067000；2.河北省沧州中西医结合医院脾胃肝病科，河北 沧州 061000)

0 引言

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感密切相关代谢应激性肝损伤。排除过量饮酒史(男性饮酒折合乙醇量≥30 g/d，女性≥20 g/d)及其他明确的肝损害因素，患者通常存在肥胖、营养过剩和代谢紊乱等相关表现，且脂肪变累及5%以上的肝细胞，即可诊断为NAFLD[1]。非酒精性脂肪肝病分为非酒精性肝脂肪变(non-alcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。

近年来，随着经济水平提升及生活方式改变，人们摄入高热量饮食、饱和脂肪酸越来越多，而运动量减少，非酒精性脂肪肝病的患病率渐进增长。根据全球流行病学[2]调查结果显示，NAFLD 的全球患病率达25.24%。随着研究的深入，单纯的“二重打击”发病机制不足以全面解释NAFLD 复杂的发病机制，故提出“多重打击”理论，其中包括胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、肠道菌群以及遗传因素等。正因发病机制复杂，所以尚未研发出治疗NAFLD 的靶向药物。较其他国家相比，我国此病的患病率增长最快[3]，并已成为引起慢性肝病和肝脏损害的首要因素[1]，因此攻克非酒精性肝病迫在眉睫。现将治疗NAFLD中西医疗法阐述如下。

1 中医疗法

1.1 辨证分型治疗

非酒精性脂肪肝病早期肝郁脾虚证患者较常见，以肝郁气滞，脾不运化病机为主，各医家多用柴胡、茯苓等药组合加减，治以疏肝解郁，健脾化湿为主。如陈高峰[4]应用健脾疏肝方(柴胡、白芍、茯苓、白术等)治疗本证患者80 例，其总体有效率高达87.5%，优于多烯磷脂酰胆碱胶囊75.0%总体有效率。唐丹[5]应用丹栀逍遥散治疗45 例NAFLD 患者，结果发现丹栀逍遥散显著改善纳差、腹胀、肝区隐痛等临床表现，较辛伐他汀组丹栀逍遥散调节肝酶、血脂异常效果更优。

针对脾虚痰湿内阻证，各医家从脾虚为本，痰湿为标，标本兼顾，以健脾祛湿，化痰泄浊为治法治疗本证。陈建杰教授[6]从痰湿病机入手以白术、薏苡仁、茯苓等健脾化湿药物为主加入药理研究治疗NAFLD 有效的单味中药，在治疗痰湿证患者中屡获佳效。蒋元烨[7]等运用泽泻汤联合多烯磷脂胆碱治疗50 例患者，以健脾泄浊、化湿利水为治法，有效降低肝脏氧化应激性，调节胆固醇合成和代谢，促进NAFLD 转归。

肝肾阴虚证多见于痰湿浊瘀等病理产物郁结日久，损及肝肾，故治疗时多补益肝肾之阴，化瘀祛浊为主。如孔莹[8]给予62 例肝肾阴虚证NAFLD 患者芪黄龟苓膏治疗，经观察芪黄龟苓膏能够明显降低患者体质指数，调节患者肝功能和血脂。

各位医家从肝脾肾三脏入手，再应用去除痰浊湿邪、瘀浊毒邪等病理产物，灵活应用中医中药的优势，标本兼顾，扶正祛邪，舒畅气机，养护肝体；有效地改善了患者胸胁不适、隐痛，腹胀纳呆，眩晕耳鸣等中医临床证候。

1.2 自拟经验方治疗

各医家依据自身多年临床经验及药理研究从不同角度阐释NAFLD 的病因病机，在中医基本理论的指导下，辩证分析自拟经验方治疗NAFLD。如蔡敏教授[9]以调肝理脾为主线将NAFLD 分为早中晚期，应用柴胡、白芍、当归、丹参等药组成调肝一方，结合临床症状和分期加减用药，可预防脂肪肝进展成肝硬化。刘怀珍教授[10]自创健脾消脂方(半夏、天麻，白术等)主要从肝脾，痰瘀和肠道菌群三方面论治2 型糖尿病(T2DM)合并NAFLD 患者，[11]经实验研究证明健脾消脂方能有效调节炎症因子、减轻胰岛素抵抗，疗效肯定。陈建杰教授[12,13]认为脾虚痰湿内蕴为主要病机，故自创苍菊清肝方(苍术12g，白术12g，茯苓15g，泽泻10g，决明子6g，荷叶9g，菊花12g)。从临床和实验研究中得出苍菊清肝方能有效改善患者的临床症状，减轻肝脏组织和脂肪的变性。

尽管各医家治疗的切入点不尽相同，但经临床经验提炼出的自拟经验方大多从调理肝脾、兼化痰湿等方面临证化裁，且疗效甚佳。

1.3 中成药治疗

据临床试验研究，张忠勇等[14]运用清热祛浊胶囊治疗80例湿热淤阻证NAFLD 合并T2DM 患者，有效缓解患者临床症状，降低体重指数及IR，效果肯定。参七合剂[15]用于治疗单纯脂肪肝和脂肪肝炎两期患者，具有益气养血、活血化瘀功效。在治疗NAFLD 疗效方面，较服用易善复对照组，参七合剂保肝、降低肝脂肪变效果更佳。陆检英[16]等应用甘枣宁颗粒治疗NAFLD 患者150 例，经3 个月的临床观察甘枣宁颗粒能够有效改善症状及肝功能，降低血脂且安全性更高。另外，在实验研究中，Li Y[17]等应用黄芪散治疗高脂饮食有诱导的NAFLD 大鼠，经14 周观察黄芪散较明显降低大鼠的体重和肝脏脂肪比率，通过基因调控新陈代谢的机制改善葡萄糖和脂质代谢，并能预防脂肪变性。

由此可见，经临床试验和动物实验观察，中成药能改善患者肝功能、肝细胞脂质沉积等。较西药治疗，中成药根据辨证治疗非酒精性脂肪肝疗效稳定，携带、服用药物方便且副作用小，值得临床推荐。

1.4 中药单体治疗

现在已经有大量实验从现代药理学证明中药提取的中药单体对NAFLD 的治疗作用。实验者发现单味中药提取的有效成分不仅可以缓解NAFLD 临床症状，而且可以解决代谢综合症的其他疾病，例如肥胖症，糖尿病和血脂异常等。如何首乌具有补益精血，润肠通便之功。于林远等[18]提取何首乌的大黄素可明显降低患NAFLD 斑马鱼的甘油三酯、总胆固醇以及非酯化游离脂肪酸的含量。广藿香可化湿解暑止呕。广藿香[19]提取的广藿香油对NAFLD 大鼠肝脂肪变性具有预防作用，能促进脂质输出以及改善脂肪酸氧化，有效预防NAFLD 脂肪变性的发展。白芍，具有养血敛阴，柔肝止痛，平抑肝阳的功效。经实验研究左志燕[20]等发现芍药苷能够显著降低脂肪肝炎大鼠血清转氨酶、胆固醇、低密度脂蛋白，同时显著减轻脂肪肝炎症。

此外，经研究丹参、甘草、慈姑、人参、虎杖、泽泻等药物的中药单体也有治疗NAFLD 作用。脂肪肝[21]的用药遵循自身规律和特点，在辨证论治的基础上加以单味药可以显著提高治疗效果。因此，治疗NAFLD 的单味药有了现代药理学研究的支撑，为临床的遣方用药提供更大的选择空间。

1.5 穴位埋线治疗

针刺疗法是在中医理论的指导下辨证选穴，可根据患者临床症状及单穴特殊效用临证加减。其中穴位埋线功似埋针，静而留之，产生长期的治疗作用。如黄鸿娜等人[22]给予42 例本病患者八髎穴埋线联合祛瘀化浊汤，而对照组服用易善复，埋线联合法可以调理肝胆气机和肾功能，降低血清瘦素水平和血脂，且停药后疗效稳定持续。黄振[23]等人应用多中心、随机对照研究选取肝俞、太冲、丰隆等穴埋线联合多烯磷脂酰胆碱胶囊对180 例肝郁脾虚型的NAFLD 患者进行为期6 个月的治疗。经观察，穴位埋线联合法在治疗前后中医证候评分、肝功能及血脂等方面的疗效优于单用多烯磷脂酰胆碱胶囊。穴位埋线疗法充分刺激所选穴位，产生持续激发气血的作用，能够通经活络、疏肝利胆，调畅气机运行，减轻痰浊血瘀等病理产物继续蓄积，进而减缓NAFLD 的进展。

2 西医治疗

2.1 生活方式干预疗法

改变生活方式是NAFLD 的有效治疗方式，其中降低体重指数是治疗本病的关键。目前临床证据[28]强烈支持改变生活方式作为NAFLD 管理的主要治疗方法。生活方式干预疗法主要包括饮食结构调整及有氧或无氧运动。

经各位学者临床观察及跟踪，饮食结构调整及运动疗法是从减少高脂高热量摄入和促进糖、脂代谢两个方面转化NAFLD 患者肝脏脂肪的蓄积，故生活方式干预疗法能有效防治NAFLD。尽管生活方式干预疗法是公认有效的治疗方式，但还需兼顾原发病的治疗，制定个性化的诊疗方案。另外，临床实践中需做好随访管理，因本病患者的依从性与疗效相关，若不能坚持运动和控制饮食，将影响治疗效果。

2.2 药物治疗

非酒精性脂肪肝患者服用胰岛素增敏剂改善胰岛素抵抗，预防T2DM、高血压等代谢相关并发症。胰岛素增敏剂主要包括二甲双胍和噻唑烷二酮类。噻唑烷二酮类通过过氧化酶体增殖物激活受体(PPAR)途径促进脂肪细胞分化以增强血糖摄取，从而减少肝脏脂肪沉积，预防小叶炎症和纤维化形成。但长期服用此类药物存在水肿、血液稀释的副作用，还有待进一步优化。

脂质过氧化产生的大量自由基持续损害肝细胞，易使单纯脂肪变发展为非酒精性脂肪性肝炎。抗氧化剂[24]是通过改善氧化应激、抗感染的方式治疗本病，其中主要是维生素E 和熊氧去胆酸和甜菜碱等药。其中维生素E 通过信号通路减少Shh(Sonic hedgehog)配体的肝细胞生成，从而显著减低肝细胞膨胀和血清ALT，减轻肝细胞损伤[25]。

目前，国内外已有大量研究证明机体肠道菌群紊乱影响着非酒精性脂肪肝病的发病和进程。肠道菌群失衡产生的内源性乙醇通过“肝-肠轴”进入肝脏引起氧化应激和炎症反应[26]。NAFLD 患者[27]通过口服保肝药联合肠道益生菌调整肠道微生态失衡，改善血糖血脂代谢，减轻肝损伤。口服肠道益生菌可以作为治疗NAFLD 的辅助疗法，具有安全性高患者易接受等优点，可以作为NASH 患者新选择。

此外，NAFLD 的治疗药物还有调脂药、减肥药、保肝抗炎药等，均对本病有着治疗作用。临床可根据患者临床分期及原发病、并发症选择个性化诊疗方案。

3 小结

综上所述，早期NAFL 可以通过改变生活方式和穴位埋线逆转发病趋势，若在此基础上加以药物治疗还可能防止NASH进展。中医在治疗上遵循整体观念原则根据患者临床表现辨证论治，将NAFLD 分证型、分期来遣方用药，有效改善患者临床症状，效果稳定。但由于各医家临床经验和地域的不同，对NAFLD 的认识和用药规律上千差万别。此外，在各种临床研究中存在样本量少且药物作用机制不明确，故对某一方一剂难于广泛推广。随着单味药现代药理作用研究不断深入，从中提取的有效成分为临床遣方用药提供科学理论支撑。西医治疗上，虽然改变生活方式是公认管理本病的主要治疗方法，但具体运动方式和饮食标准尚未明确，还需多中心随机对照的大样本临床试验结合患者自身疾病做出个性化方案。NAFLD 的发病机制逐渐清晰，通过动物实验找寻出一些药物的作用靶点，然后依据药物的作用靶点用药可有效阻止NAFLD 进程，但药物的副作用和长期疗效等方面缺少更确定性的研究。

当前，研究者应采取大样本多中心的临床试验来研究中西医各药物治疗本病的效果，加强后期随访，以便于长期的临床疗效观察。针对改善生活方式给予患者标准化建议，在社区建立慢性疾病档案以便后期随访和治疗方案调整，形成“医院-社区-患者监测反馈”机制，更好地提高临床疗效，改善患者生活质量，提高健康水平。