经皮穴位电刺激的作用机制及临床应用

许静，宋继科，毕宏生

(1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属眼科医院，山东 济南 250002)

0 引言

经皮神经电刺激是上世纪70年代兴起的一种疗法，随着研究进展，TENS的应用范围逐渐扩大，在缓解肌肉痉挛、围手术期、脑卒中后康复中也有应用。TEAS是结合了TENS与传统穴位针刺法，借助电胶片固定于体表腧穴将特定参数的脉冲电流导入体内治疗疾患的新方法，同时兼具电刺激和针灸穴位的双重效应，具有无创、操作简便等优点。文章对TEAS的作用机制及相关应用进行总结，具体内容如下。

1 作用机制及临床应用

1.1 镇痛

研究表明[1-2]TEAS可以缓解患者术后疼痛，减少镇痛药物的使用，降低术后不良反应的发生率，提高免疫功能。此外TEAS还可以缓解膝关节炎患者的疼痛，并增加关节活动度[3]；减轻慢性神经痛[4]；各种癌性疼痛等[5]。

在疼痛闸门控制学说的基础上，研究发现[6]TENS可以刺激粗神经纤维，增加抑制性神经递质的释放，减弱细纤维传入的疼痛伤害信号对脊髓背段投射神经元的兴奋作用，疼痛闸门关闭，上传到中枢的疼痛信号减少，使疼痛减轻。研究发现[7]2Hz的刺激能显著增加大脑尾状核，壳核，颞叶，体感皮层等区域μ阿片受体的表达，产生镇痛作用，并且在停止刺激后这种效应依然存在。Yu等[8]发现低频电刺激能通过上调μ阿片受体在背根神经节的表达而减轻神经性疼痛，而高频刺激可激活δ受体。实验发现[9]TEAS能促进内源性阿片肽释放，低频(2 Hz)刺激促进脑啡肽、内啡肽和内吗啡肽的释放，镇痛作用起效慢，持续时间长，适合伤害性疼痛；而高频(100 Hz)刺激则引起强啡肽释放增加，起效快，效能强，持续时间短，适合神经病理性疼痛；当2和100 Hz 交替刺激时，4种阿片肽同时释放，从而产生更强的镇痛效应。冯吉杰等[10-11]发现低强度电刺激主要通过脊髓节段产生镇痛效果，而高强度电刺激主要通过中缝核负反馈调节机制，经下行抑制系统产生广泛长效的镇痛作用。因此低强度只有在电刺激痛源附近的穴位才会发挥镇痛作用，而远离痛源的穴位镇痛效果则不明显，高强度电刺激无论是作用于邻近还是远隔痛源的穴位均能产生镇痛效果。重复高频TENS可以防止慢性压迫性神经损伤的大鼠发生机械性疼痛，并提高抑制性神经递质γ-氨基丁酸的背角突触体含量。这些结果提示，重复高频率TENS可通过提高γ-氨基丁酸背角含量来减少异位痛。而低频和高频交替刺激时，增加了甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的背角突触体含量。神经元对甘氨酸54和甘氨酸受体s2、55的免疫反应存在于脊髓背角，这些受体的激活抑制突触后神经元，分析交替刺激时可能通过增加背角甘氨酸含量减少机械性疼痛。而天冬氨酸和谷氨酸可能通过对神经递质的拮抗作用产生镇痛[12]。Yu等[13]发现抑制氨基末端激酶(p-JNK)在背根神经节的表达，缓解肌筋膜疼痛综合征患者的疼痛，促进肌肉再生的恢复。贾莹等[14]发现TEAS治疗后脑脊液5-HT和P物质(SP)的含量均升高，分析中枢途径可能是TEAS镇痛的途径之一。后期试验[15]发现TEAS可以降低外周致痛物质血清前列腺素E2(PGE2)，并且升高中枢镇痛物质脑脊液β-内啡肽，保持抗阿片肽痛觉维持物质八肽胆囊收缩素的含量稳定来发挥镇痛作用，是外周和中枢共同作用的结果。

1.2 抗运动性疲劳

试验结果证明[16]TEAS可以提高机体有氧耐力，抗运动性疲劳。5-HT是参与中枢疲劳发生的关键神经递质，方剑乔等[17]研究表明选取“后三里”穴行TEAS治疗可促进力竭运动大鼠海马5-HT分解代谢，促进乳酸清除，进而减缓运动疲劳。另有实验证明[18]TEAS可以通过减少血清睾酮含量下降，减少血清乳酸、肌酸激酶含量[19]防止运动性疲劳。此外TEAS还可以降低大鼠血清尿素氮，升高骨骼肌ATP酶的活力，降低大鼠骨骼肌蛋白质供能比例，防止因过度训练导致骨骼肌ATP酶活力降低，保证骨骼肌能量供应和正常兴奋收缩[20]。

研究发现[21]超负荷训练可引起大鼠心脏结构的不良改变，增加心肌纤维化和凋亡，诱导自噬体LC3/I和Beclin-1表达上调，但不影响心脏的功能以及心脏重量指数，TEAS预处理有效减轻超负荷训练引起的心脏结构改变、纤维化、凋亡和自噬。吴立红等[22]研究发现TEAS可以增强心功能，减轻心脏负担，降低大鼠运动时的心率，使血糖水平保持或者恢复到正常水平。经过对海训士兵足三里穴行TEAS治疗发现[23]治疗组乳酸、丙二醛含量低于对照组，超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性升高，说明TEAS可以提高抗氧化酶活性，抗脂质过氧化，促进运动性疲劳恢复。石君杰等[24]研究发现TEAS可以减少血脑钠素(BNP)水平升高程度，增加尾加压素(UⅡ)分泌，提高心脏应激能力。游世晶等[25]发现经过TEAS干预后，可以减轻受试者机体疲劳程度，减缓红细胞及血红蛋白下降，增强运动能力。

1.3 抗应激反应

研究表明[26-27]TEAS能缓解术中插管时平均动脉压(MAP)、心率(HR)的波动，降低全麻诱导期反应蛋白(CRP)、皮质醇、去甲肾上腺素及肾上腺素，有利于维持全麻诱导期的血流动力学稳定，减少麻醉药物的应用，提高麻醉的安全性。而且TEAS可以影响下丘脑室旁核 c-fos 蛋白分泌，同时影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(降低促肾上腺皮质激素和外周血皮质酮水平)，减少应激反应的发生[28]。周燕[29]等对直肠癌手术患者施以TEAS治疗，结果3d、7d时观察组下肢静脉血流速度明显高于对照组，血栓发生率明显降低，两组患者治疗后 D-二聚体、血小板计数、活化部分凝血活酶时间水平均较治疗前明显改善。

有实验证明[30-32]TEAS能保持术中MAP 与HR稳定，降低麻醉药物的使用，逆转自然杀伤细胞(NK)的下降，降低血清肿瘤坏死因子(TNF-a)、血清IL-6(IL-6)、组血清IL-1(IL-1)、白细胞介素-10(IL-10)及CRP水平，减轻炎性反应，增强围手术期免疫功能。宋宇龙等[33]发现给予TEAS辅助麻醉的患者术后 5d外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+和CD4+/CD8+),NK细胞水平均显著高于手术前，说明TEAS可以调节直肠癌术后的免疫功能。唾液opiophin蛋白(OPI)可以抑制人中性内肽酶和氨基肽酶N对脑啡肽的降解，加强脑啡肽对止痛作用的调节。唾液淀粉酶(sAA)和皮质醇(Cor)可以反映机体应激状态的特殊指标。有实验表明[34]TEAS可以增加OPI分泌，降低分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、sAA、 Cor，从而达到术中镇痛镇静，降低术中应激反应。

Li[35]等人对老年冠心病患者术前行TEAS治疗，结果术后TEAS组与对照组高浓度肌钙蛋白T(hs-cTnT)、CRP、肌酸激酶(CK)浓度都升高，但TEAS组hs-cTnT、HR低于对照组，提示TEAS可以通过降低cTnT来减轻心肌损伤，进而起到保护心脏的作用。陆斌等[36]研究发现TEAS可以降低脑动-静脉血氧含量差及脑氧摄取率，使静脉血氧含量升高，说明TEAS可以减少脑组织耗氧。王均炉等[37]试验表明TEAS可以降低颅脑手术过程中氧代谢和糖代谢，进而起到脑保护的作用。Zhuang等[38]发现TEAS可以升高血浆中氧自由基超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，从而减轻了氧化应激反应，实现肺保护作用。术中控制性低血压可以减少手术过程中出血，但是可能会引起低灌注，造成机体组织损伤。研究表明[39]犬类50%MAP即可引起肝脏，胃，大脑皮层，肾脏的低灌注，胃和肾脏的细胞凋亡，而TEAS可以促进肝脏、胃的血液循环，减少胃、肾脏的细胞凋亡。研究表明[40]TEAS可以降低术中麻醉引起的高血糖，改善围手术期的胰岛素抵抗。梁汉生等[41]对胸腔镜肺叶切除的治疗组患者麻醉前行30min的TEAS治疗，结果术后出手术间时治疗组患者体温明显高于对照组，且苏醒时间短于对照组，寒战发生率低于对照组，说明TEAS可以延缓患者术中体温下降的速度，但是尚没有证据表明TEAS可以降低术中低体温的发生率。

1.4 神经保护作用

温优良[42]等研究发现TEAS可以通过增加海马脑源性神经营养因子(BDNF)表达量，减少凋亡细胞数目，保护海马神经元，促进痴呆大鼠认知功能的重建。

S100β是神经损伤的标志物，当神经元受损或血脑屏障损伤时释放入血。Gao等[43]发现术后TEAS组IL-6,TNF-α，s100β都低于对照组，且TEAS组术后发生谵妄的患病率低于对照组，分析TEAS可以通过降低血脑屏障的通透性，降低炎性反应，减少腔隙性脑梗患者术后谵妄的发生，提高认知功能。赵骄阳等[44]发现TEAS可以降低神经元特异烯醇化酶(NSE)和中枢神经特异性蛋白(S100β)含量，减少麻醉药物对脑部的伤害，改善术后认知功能障碍；TAES也可能通过提高血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低丙二醛(MDA)含量，从而减少脂质过氧化损伤，可明显减少血清S100β蛋白浓度，减少脑损伤程度，起到脑保护作用[45]。活化型胱冬酶(Caspase-3)在中枢损伤的细胞凋亡中具有重要作用，而且是最关键的凋亡执行蛋白酶。抗凋亡蛋白Bc1-2和促凋亡蛋白Bax，Bc1-2与Bax的比例变化可促进或抑制下游信号Caspase-3的表达和活化，从而决定细胞在受到凋亡信号刺激时是否发生凋亡。刘喆[46]等的实验证明TEAS可调控动物海马炎性因子的表达，进而提高Bc1-2/Bax比值、抑制活化型Caspase-3的表达，减少海马神经元凋亡，发挥保护神经作用。Jiang等[47]发现TAES可以促进脑的代谢，增加梗死区域血流量。郭友华[48]等提出单次TEAS即可改善脑卒中患者患侧和健侧大脑半球的即刻局部血流量，且以改善患侧为主，激活脑细胞的功能活动。研究发现[49]TEAS可以使肾上腺能及5-羟色胺递质合成增加或受体上调，改善脑卒中患者的抑郁程度。黄健等[50]研究发现TEAS促进血浆褪黑素分泌，保护嗅觉通路的完整性，改善术后嗅觉记忆障碍。李敏[51]研究发现TEAS可以降低炎性水平与调节氧化应激反应，辅助治疗高胰岛素抵抗2型糖尿病神经病变。

1.5 胃肠道功能

Mu[52]等对剖宫产的初产妇行TEAS治疗，结果患者首次肠鸣音恢复时间、首次肛门排气时间、首次排便时间、初次泌乳时间均早于对照组，术后腹痛，腹胀，恶心等并发症发病率低于对照组。研究发现[33,53]TEAS可以提高术后24h血清胃动素浓度，使胃肠道功能恢复加快；降低胃泌素浓度，降低血浆 5-HT 浓度减少术后恶心呕吐。Mo[54]的实验结果证明TEAS可以增加患者术后胃排空的速度，减少胃排空的速度，缩短患者禁食时间，促进患者胃肠功能的早期恢复。

1.6 脑卒中后肢体功能恢复

研究表明[55]TEAS可以明显减轻脑卒中患者肢体痉挛，改善静平衡和步行速度Zhao等[56]发现高频(100Hz)刺激30分钟具有明显的即时解痉效果，而低频(2Hz)刺激解痉疗效不佳；分析高频TEAS促进了脊髓中强啡肽的释放，抑制了脊髓前角运动神经元的兴奋性，使它解除高敏感状态，从而改善肌肉痉挛状态，并显著减轻肌肉疼痛。Wang等[57]发现阿片类受体拮抗剂纳洛酮可以阻断100Hz电刺激介导的解痉作用。此外研究发现[58-59]TEAS可以增加脑区网络连接，尤其是感觉网络的功能连接；减少非相关脑区血流，降低脑氧摄取率，产生脑保护。

1.7 性激素及生殖功能

研究表明[60-61]TEAS能调节血清前列腺素(PGF2)，降低PGF2a含量，增加PGE2a含量，降低血清皮质醇，改善痛经；调节促黄体生成素和雌二醇水平、排卵期最大卵泡直径及子宫内膜厚度，建立正常的月经周期。赵帅等发现[62-63]调控卵巢颗粒细胞Wnt通路，上调通路中β-catenin蛋白及Cx43蛋白的表达，促进颗粒细胞增殖、改善卵巢微环境，提高卵细胞的质量。TEAS治疗后体外受精-胚胎移植者的妊娠率提高[64]。研究表明[65]对卵巢损伤的小鼠TEAS治疗2天后即可增加抗穆勒氏管激素(AMH)分泌，保持原始卵泡数目，同时通过降低Bax表达、增加Bcl-2表达、减少颗粒细胞凋亡、抑制ROS形成等途径抑制细胞凋亡。

1.8 改善毒品依赖者的戒断反应

研究发现[66-67]TEAS可以降低女性冰毒成瘾者血清雌二醇和泌乳素水平，有效抑制焦虑和抑郁情绪；提高患者5-HT含量，改善患者戒断症状。

2 展望

目前TEAS在镇痛方面的应用广泛，其他方面的应用机制尚不够明确，而且目前TEAS还存在问题，比如刺激参数、中医穴位的选择，不同人群、不同疾病是否应该建立个性化治疗方案。未来的研究更应该规范刺激参数同时结合相应的电生理及影响学检查，明确治疗进展。