多发性骨髓瘤骨病的发病机制研究进展

屈付君,王姗姗,陈卫琼,王晓桃

(桂林医学院第二附属医院血液内科，广西 桂林)

0 引言

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统浆细胞恶性肿瘤。骨髓瘤骨病（myeloma bone disease，MBD）是MM 患者常见的并发症之一，是MM 患者就诊的主要原因[1]。NF-κB 配体(RANKL)抑制剂的受体激活剂对骨髓瘤骨病患者有着良好的临床疗效，扩大了MBD的治疗选择。其他几种骨靶向药物正在临床前和早期临床评估中[2]。现阶段已逐渐出现新型蛋白酶体抑制剂或靶向治疗药物。明确MBD 的致病机制、开发新型靶向治疗药物及多靶联合治疗成为MBD 的研究重点，其治疗与疗效评估可通过RNAs、MIP-1α、骨硬化蛋白、BLyS、Wnt信号途径抑制因子等多种途径与方式诊断与评估疗效，这为 MBD 的早发现、早诊断、疗效监测、预后判断提供了依据。此综述总结了关于MBD 发病机制的最新研究。

1 MBD 的发病机制

1.1 破骨细胞的异常活化

在多发性骨髓瘤患者骨髓微环境中，恶性浆细胞（malignant plasma cells，MPCs）与BMSCs 间 的 相 互作用产生多种破骨细胞活化因，以上活化因子主要通过RANK-RANKL-OPG 通路来实现破骨细胞功能增强，少量活化因子通过其他通路增强破骨细胞活性[3]。

1.1.1 RANK-RANKL-OPG 通路

RANK 是一种跨膜蛋白，主要表达在细胞系中，在多发性骨髓瘤患者骨髓微环境中RANKL 通过与破骨细胞（osteoclast，OC）前体细胞上的RANK 受体结合，诱导OC 前体细胞分化成为成熟的OC，抑制成熟OC 凋亡，增加成骨细胞活性。骨保护蛋白（osteoprotegerin，OPG）能与RANKL 结合，阻止RANKL 与RANK 受体结合，从而抑制OC 前体细胞分化成为成熟的OC，并促进前体OC 凋亡从而抑制破骨细胞的活性。MM 患者BMSCs 和MPCs 细胞之间的相互作用使得血清RANKL 水平明显高于健康人，从而使得MM 患者血清RANKL/OPG 比值明显升高，从而导致MBD 的发生。

1.1.2 Notch/Jagged 通路

Notch 信号通路主要由Notch 受体、配体和CSL 蛋白、靶基因组成。目前人的Notch/Jagged 通路主要包括：4个Notch 受体（命名为）：(Notch1、Notch2、Notch3、Notch4)、5个Notch 配体（命名为）:DLL1、DLL3、DLL4 及Jagged1、Jagged2；多发性骨髓瘤骨病骨髓微环境中高表达Notch信号, 包括Notch 受体和其配体。研究发现：(1)Deltal1/Notch 相互作用可通过提高MM 细胞增殖,抑制Notch 通路延缓MM 发病。(2)Jagged2 可促进恶性浆细胞的干细胞更新进而促进多发性骨髓瘤骨病的发生。(3)Notch 信号配体Dll4 和肿瘤血管新生过程密切相关,在多发性骨髓瘤骨髓微环境中D114 可促进骨髓瘤骨病的进展[4]。(4)在MM 骨质破坏方面,Notch 信号通路Jagged 配体的异常表达,可以诱导MM 骨病的发生[5]。(5)Notch1 在多发性骨髓瘤患者骨髓CD38+、CD138+细胞中表达升高,Notch 信号传导途径还与MM 耐药机制有关系[6]。

1.1.3 趋化因子

趋化因子是小细胞因子或信号蛋白，通过与G 蛋白连接的跨膜受体来发挥其生物学效应，在多发性骨髓瘤患者中起主要作用的趋化因子主要有CCL3（MIP-1a）、CCL20(MIP-3a)、TNF-α，SDF-1α、CXCR4[7]。

1.1.4 白介素

1.1.4.1 白细胞介素-6（IL-6）

在MM 患者骨髓微环境中由骨髓间充质干细胞和外周血干细胞分泌及MM 细胞自分泌和旁分泌产生。可以促进破骨细胞的生成及分化，延长MM 细胞寿命，并通过上调骨桥蛋白和血管内皮生长因子(VEGF)的表达间接增强原细胞的分化和活化。

1.1.4.2 白细胞介素-3（IL-3）

由淋巴细胞的活化产生，在骨髓瘤患者骨髓中可刺激MIP-1a 和RANKL 诱导的破骨细胞生成和骨吸收。另外，激活素A 也可被IL-3 诱导产生，从而可致破骨细胞生成增加和成骨细胞生成减少，导致MBD 的发生[8]。

1.1.4.3 白细胞介素-17（IL-17）

由辅助性T 淋巴细胞产生，在MBD 患者中具有促破骨细胞生成的特性。相关研究发现，它的水平与MBD 的分级程度相关[9]。

1.1.4.4 白细胞介素-11（IL-11）和白细胞介素-1β（IL-1β）

白细胞介素-11 与破骨细胞数量呈正相关，白细胞介素-11 和白细胞介素-1β 对破骨细胞分化的影响相同。

1.1.5 血管内皮生长因子（VEGF）

多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞在IL-6 的刺激下可分泌VEGF，反过来VEGF 也可刺激MM 细胞产生IL-6。VEGF 可直接或间接活化破骨细胞，促进骨吸收。

1.2 成骨细胞的成熟受阻

1.2.1 Wnt 通路

1.2.1.1 Dickkopfs1（DKK1）和 sFRP

DKK1 在骨髓瘤骨病患者中主要功能是抑制骨形成，是Wnt信号通路抑制剂，主要通过以下两个方面起作用：(1)在骨髓瘤患者中，恶性浆细胞分泌的DKK1 与Wnt 受体复合物中的LRP5 结合，阻断Wnt 途径，抑制成骨细胞活化；(2)恶性浆细胞细胞分泌的sFRPs 直接结合Wnt 配体，抑制Wnt 信号通路的传到，从而抑制成骨细胞的功能[10]。

1.2.1.2 骨硬化蛋白

在骨髓瘤患者中，MM 细胞通过表达硬化蛋白与WNT受体复合体LRP5／6 相结合，从而阻止其与Wnt 通路结合，直接抑制成骨细胞的生成并通过增加RANKL/OPG 比率刺激破骨细胞生成从而间接活化破骨细胞导致MBD 的发生[11]。

1.2.2 激活素A

激活素A 能够促进破骨细胞的生长和增殖，也可抑制成骨细胞的生长。恶性浆细胞上调骨髓间充质干细胞的激活素A分泌。它通过下调OB 谱系前体细胞中的转录因子DLX5 来发挥其对OBs 的抑制作用。此外，激活素A 通过非典型信号激活核因子κB 途径，促进破骨细胞分化。

1.2.3 趋化因子和白细胞介素

白细胞介素-7 和MIP-1a 作为骨髓成骨的可溶性抑制剂，在多发性骨髓瘤患者骨髓微环境中，白细胞介素-7通过RUNX2 下调抑制成骨细胞形成。MIP-1a 除了增强破骨细胞活性外，还通过破骨细胞下调抑制成骨细胞功能。

2 小结

MBD 的发生机制与骨的形成与破坏失衡有关，多发性骨髓瘤患者骨髓微环境中，骨髓瘤细胞，骨髓基质细胞和其他细胞通过产生和表达一些细胞因子，打破了破骨与成骨之间的平衡，使得破骨细胞活性增加，成骨细胞功能减低，最终造成骨质破坏[12]。MBD 是MM 最常见的并发症。随着对MBD 发病机制的不断深入研究，临床新药得以开发，发现新的治疗骨病的靶点。虽然目前新药得以改善MBD 的预后，但在延长MBD 患者寿命及生活质量方面还有待进一步的提升。相信未来会对骨髓瘤骨病的机制进一步深化发现，研制出更多更有效的方法治疗MBD。