重复经颅磁刺激治疗失眠症的研究进展

陈晓霞，郭毅

（暨南大学第二临床医学院/深圳市人民医院，广东 深圳 518020）

0 引言

失眠症是临床常见的疾病，是指患者由于睡眠或入睡困难而使得睡眠时间减少、质量减低，使得其无法发挥满足人体体能恢复及正常生理的需求，最终对其社会功能造成影响[1]。失眠症的治疗可分成非药物与药物两种手段。药物治疗的短期疗效已被临床试验证实，但是长期应用仍需要承担药物不良反应、成瘾性、停药后复发或加重等潜在风险。所以，探索一种安全有效的治疗方法显得尤为重要[2-3]。

重复经颅磁刺激( Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是一种新的电生理技术，现被广泛用于治疗抑郁症、强迫症、帕金森病、老年痴呆、偏头痛等疾病。高频率重复经颅磁刺激能够对神经元活动起到易化效果，能够增加大脑皮质兴奋性[4]。而低频率重复经颅磁刺激则能够对神经元活动起到抑制效果，可降低大脑皮质兴奋性。rTMS通过改变其刺激频率，通过增加或减少频率能够平衡达到抑制及兴奋功能，进而对疾病起到治疗效果。rTMS 对局部神经进行刺激能够利用神经网络的互相作用及联系影响远隔部位功能，同时当停止后，其造成的生物学效应仍会持续一定时间，能够对神经网络功能及结构起到重塑效果，可用于改善失眠症患者的睡眠情况[5-6]。本文将失眠症的发病机制、rTMS治疗失眠症的疗效及其机制进行综述。

1 失眠症的发病机制

失眠症目前较被认可的发病机制为过度觉醒学说，主要包括以下三个方面：①躯体过度觉醒：与健康受试者（Healthy Control，HC）相比，失眠患者在睡眠和清醒时全脑代谢均增高。此外，从清醒到NREM睡眠期，失眠患者在上升的网状激活系统、杏仁核、丘脑等的代谢下降幅度均较小，这表明一般觉醒系统和情绪调节系统活动增加[1]。与HC相比，失眠患者在睡眠所有阶段心率增快，频谱分析显示心率变异率的低频功率（交感神经激活）显著增加，高频功率（副交感神经激活）下降[2]。与 HC相比，严重慢性失眠患者夜间血浆皮质醇分泌明显升高，且夜间皮质醇与患者的觉醒次数相关，这些结果表明失眠患者的HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）不正常[3]。②认知过度觉醒：一些研究者强调了认知过度觉醒在失眠症中的重要作用，与睡眠良好的人相比，失眠的人表现出更多的适应不良、焦虑、沮丧和担心。 研究发现认知过度觉醒是失眠者的特征，且证明失眠患者夜间认知活动较睡眠良好的人更高[4]。③皮层过度觉醒：研究发现，失眠患者的σ，β-1和β-2的功率在NREM2睡眠期与HC相比显著增加，其认为失眠患者β范围内升高的功率值可以作为睡眠期间皮质觉醒增加的指标。有报道，在NREM睡眠期间，失眠患者的β活性增加，且失眠患者的高频活动仅限于β-1、β-2和γ（14-45 Hz），与睡眠感呈负相关。一项研究表明，失眠患者的β活性在认知行为疗法治疗8周后显著降低，相对β功效降低至治疗前的82%。这些差异与过度觉醒和难以抑制的皮质觉醒一致。

2 rTMS治疗失眠症的应用研究

2.1 rTMS治疗原发性失眠的应用研究。Feng等[5]将32眠原发性失眠患者进行连续10天的双侧DLPFC的低频rTMS治疗，rTMS治疗后，PSQI评分较治疗前明显降低，血清BDNF和GABA的浓度显著增高，MEP波幅明显降低，说明rTMS可能通过增加脑中BDNF和GABA的水平并降低皮层兴奋性来使其睡眠情况得到改善。相关学者开展对比研究[6]，选取了120例对象，均为原发性失眠患者，分成三组后分别给予心理治疗、药物治疗及重复经颅磁刺激治疗，测评了三组患者治疗前、后的睡眠情况及相关指标，其结果显示，接受重复经颅磁刺激治疗组别的患者的睡眠质量、HPA、复发率、Ⅲ期睡眠与血清皮质醇的改善效果均更为理想。其说明重复经颅磁刺激治疗失眠症的有效性。

2.2 rTMS治疗继发性失眠的应用研究。陈乌兰[7]将重复经颅磁刺激应用于焦虑症合并失眠的患者，其研究结果表明利用rTMS进行治疗能够使失眠症患者大脑皮质神经元膜电位发生改变，据此能够对神经电活动及脑代谢的诱导电流进行影响，最终对患者的神经生理活动与脑代谢造成影响，能够使运动皮层兴奋性增加，使患者的负面情绪缓解，能够使其焦虑程度减轻，其睡眠质量提高。马军旗[8]等将 108 例抑郁伴失眠的老年患者随机均分成两组：两组患者均接受帕罗西汀与唑吡坦联合治疗，观察组则增加了重复经颅磁刺激。其研究表明以常规治疗为基础使用重复经颅磁刺激进行治疗能够使失眠症患者的失眠症状及抑郁症状缓解，其原因可能为抑郁药物所起到的安眠及镇静效果不理想，一些药物在初期治疗时甚至会使患者的烦躁及失眠情况加重，重复经颅磁刺激属于物理疗法，能够避免出现上述情况，将其与药物治疗同时使用能够起到互补作用，治疗效果更佳。相关研究结果显示[9]，对帕金森病伴失眠症患者使用重复经颅磁刺激治疗，治疗3周后，患者的睡眠质量指数比治疗前显著降低。

3 rTMS治疗失眠症的可能机制

rTMS治疗失眠症存在以下几种可能的机制：①神经生理学机制：低频rTMS通过超极化皮层神经细胞，抑制大脑皮层的过度兴奋状态，直接降低皮层兴奋性[10-12]。研究表明TMS作用于大脑皮层可以稳定地触发慢波，这些慢波在各个方面都类似于自发睡眠的慢波和K-复合波，促进睡眠期间振荡的形成。目前认为原发性失眠患者有过度兴奋状态，能够使患者觉醒水平过度情况减少，进而使其日间功能及睡眠质量得到改善。②神经化学机制：低频rTMS刺激DLPFC，从而增加松果体褪黑素的分泌，同时能够使去甲肾上腺素及脑血清素浓度增加。这些物质对生理功能及睡眠周期的正常维持有着极大帮助[13-14]。③神经再生机制：重复磁场刺激作用于小鼠内嗅海马切片培养组织时，与非刺激培养相比，rMS可以在神经元的不同树突区域上影响突触可塑性。低频率重复经颅磁刺激有利于海马神经再生并可起到修复效果，从而减轻海马损伤，改善慢性失眠。