河南省生物兽药行业调研概述

睢富根，李明魁，张遂平，杨得富

（1.河南省畜牧总站，，河南 郑州450008；2.河南省农业农村厅；3.河南省生物兽药工程技术研究中心；4.南阳市生物兽药工程技术研究中心）

为深入了解河南省兽药行业发展情况尤其是生物兽药的发展现状，进一步挖掘和分析河南省生物兽药发展趋势和方向，引导河南生物兽药健康和良性运转，按照中国科学院河南研究院咨询项目要求进行河南生物兽药行业调研。现概述如下。

1 调研目的

对河南省兽药和生物制品企业进行调查，调查当前企业生物兽药研发状况；在国家限抗和禁抗政策大背景下，了解兽药行业替抗产品的研发和推广应用状况。

2 生物兽药和替抗产品发展现状

2.1 生物兽药发展现状

21 世纪是生物技术的时代，生命科学快速发展，生物技术已经进入分子通路和细胞时代，动物疫病防控需要全面、系统的配套生物兽药，但目前国内和省内企业技术和相应的产品质量难于达到当前养殖业需求。如动物养殖过程中常用的抗生素大都是经过发酵制备或经过发酵为半成品再进行合成，像阿莫西林、强力霉素、泰乐菌素、截短侧耳素都是经过发酵制备。另外，在生物发酵制剂制备过程中，菌种至关重要，随着基因工程技术的发展，进行基因工程菌的改造是以后的发展方向，但在这些方面河南省做得较少。

为进一步扩大生物制药的研发力度，科技部关于支持建设国家合成生物技术创新中心的函表明：创新中心要以关键技术研发为核心使命，为合成生物相关产业发展提供源头技术供给，主要聚焦于合成生物关键核心技术和重大应用方向，重点突破工业酶和核心菌种自主构建和工程化应用的技术瓶颈制约，引领构建未来生物制造新的技术路径，形成重大关键技术源头供给，为提升我国合成生物领域企业和产业创新能力提供有力支撑。目前，河南省缺乏源头，即缺乏创新团队和平台。

2.2 饲料无抗时代来临

限抗和禁抗是关系国计民生的大事，寻找新型生物兽药替代抗生素已成为亟待解决的问题。2020 年7 月，随着农业农村部194 号文件落地，饲料无抗时代来临。所有抗菌类药物添加剂品种将于2020 年底禁止在饲料中添加使用，不允许饲料企业给养殖企业代加工饲料中添加兽医处方药物。此公告在非洲猪瘟的大背景下强势出台，代表了政府对饲料全面禁抗的决心，人类的食品安全问题又向前迈了一大步。

为了响应国家“减抗”、“禁抗”政策，寻找饲用抗生素替代品，最终做到无抗养殖，非常有必要深入了解全省兽药行业特别是生物兽药的发展现状。

3 背景资料

3.1 兽药的基本概念

3.1.1 兽药和兽用生物制品的定义

兽药是指用于预防、治疗、诊断动物疾病或者有目的地调节动物生理机能的物质。

兽用生物制品是指用于预防、治疗、诊断畜禽等动物特定传染病或其他有关的疾病的菌苗、疫苗、虫苗、类毒素、诊断制剂和抗血清等制品。

3.1.2 兽药和兽用生物制品的分类

兽药主要包括血清制品、疫苗、诊断制品、微生态制品、中药材、中成药、化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品及外用杀虫剂、消毒剂等。

兽用生物制品按照其用途分为预防用生物制品、治疗用生物制品和诊断用生物制品三大类。一是预防用生物制品，包括疫苗、菌苗、虫苗和类毒素，通常将菌苗、疫苗、虫苗通称为疫苗。二是治疗用生物制品，包括抗血清和抗毒素。三是诊断用生物制品，指利用病原微生物本身或在生长繁殖过程中的产物，或利用某些动物机体中自然具有的或经病原微生物及其他蛋白物质刺激而产生的一些物质制造出来的，用于检测相应抗原、抗体或机体免疫状态的一类制品，包括菌素、毒素、诊断血清、分群血清、分型血清、因子血清、诊断菌液、抗原、抗原或抗体致敏血清、免疫扩散板等，如用于诊断结核病的结核菌素、马传染性贫血琼脂扩散试验抗原、炭疽沉淀素血清等。

3.2 现有替抗产品的种类、概念及功效

饲料禁抗已成定局，禁抗之下，企业如何选择替抗产品成为行业热议的焦点。目前，应综合考虑即“综合方案考虑三个方面：内外微平衡、动物福利、饲料加工”。现有饲用抗生素替代品分为四大类：①抗菌消炎类，包括抗菌肽、酸化剂、微生态制剂、植物精油、中药提取物、溶菌酶、葡萄糖氧化酶及噬菌体等；②免疫调节类，包括发酵天然植物、抗菌肽、抗体及免疫球蛋白、寡糖、核苷酸及中药提取物等；③收敛类，包括氧化锌、单宁酸及腐植酸钠等；④治疗类，包括中兽药制剂和发酵中药，这些产品都是替抗的备用选择，但还没有哪一种产品能完全替抗，临床主要采用综合配套使用。

3.2.1 酶制剂

酶是生物体内的活细胞产生的具有高效生物催化活性的大分子物质。酶的种类繁多，目前人们已经发现了4 000 多种，但真正用于饲料生产的酶制剂并不多。2014 年2 月1 日施行的《饲料添加剂品种目录（2013）》（中华人民共和国农业部公告第2045 号）规定，用于饲料的酶制剂主要有淀粉酶、α-半乳糖苷酶、纤维素酶、β-葡聚糖酶、葡萄糖氧化酶、脂肪酶、麦芽糖酶、β-甘露聚糖酶、果胶酶、植酸酶、蛋白酶、角蛋白酶、木聚糖酶等13种。由于饲料原料的组成和结构复杂，因此，除植酸酶外，饲料生产中很少使用单一的酶制剂，更多的是使用复合酶制剂。复合酶制剂含有2 种或2 种以上的单酶。酶制剂通过降解构成植物细胞壁的非淀粉多糖类物质，破坏食糜周围的水化膜，影响食糜物质组成和物理化学特性。复合酶的广泛应用不仅能改善动物肠道健康，提高畜禽饲料转化率和日增重，也可以降低畜禽养殖中约20%的氮、磷排放，改善养殖环境，做到健康生态养殖。

3.2.2 酸化剂

酸化剂由有机酸与无机酸按一定比例与赋形剂复合组成。有机酸：常见的有L-乳酸、柠檬酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、山梨酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸等。无机酸主要有：磷酸、盐酸（因挥发性很少使用）。载体（赋形剂）：二氧化硅。

饲料酸化剂有单一型和复合型，又有液体型和固体型之分。饲料酸化剂大多以有机酸和无机酸配合使用为主，因两者结合使用可达到互补协同效应，克服单一酸化剂的不足与缺陷，可增强效果，降低饲养成本，提高养殖经济效益。

酸化剂作为潜在的抗生素替代品之一，在畜牧业生产中的应用日益广泛，不仅可以改善饲料的适口性，还可以有效调节动物肠道pH 值，为消化酶的激活创造适宜环境，抑制消化道有害微生物的增殖，减少病原菌的感染。现在一些饲料企业在饲料中添加复合酸化剂来提高产品的功能，酸化剂已被广泛应用于家禽、仔猪、肉牛、奶牛、羊等动物的饲料中。

3.2.3 微生态制剂

微生态制剂是在微生态学说理论指导下，采用从动物体内或自然界分离到的对动物有益的微生物即益生菌，经培养、发酵、干燥等特殊工艺制成的包含有益菌菌体及其代谢产物的用于动物生产的一类物质。也就是说，一切能促进正常微生物群生长繁殖的及抑制致病菌生长繁殖的制剂都可称为“微生态制剂”。益生菌是一种无毒、无残留、无抗药性的饲料添加剂，是饲料行业中有效的抗生素替代品之一。益生菌能改善动物肠道菌群平衡，提高体内有益菌丰度，抑制有害菌的增殖；可以减少动物应激反应，提高动物生长性能，降低胃肠道pH值，改善肠上皮细胞免疫功能，提高动物免疫力。

3.2.4 中草药

中草药是天然植物，可以起到防病治病、提升抗应激能力、提高生产性能、增强动物体质及促进生长、提高动物免疫力的作用。中草药作为抗生素替代品之一，在养殖中使用可以确保畜产品安全绿色，改善畜产品风味和品质，提升畜产品氨基酸和蛋白质含量，尤其是一些科学配伍的中草药在养殖生产中应用能取得很好的饲养效果。

3.2.5 发酵中药

发酵中药技术是在继承传统中草药发酵炮制方法的基础上，采用现代生物技术而形成的高科技中草药制药新技术。在发酵类型上，中药发酵可分为固体发酵、双向固体发酵以及液体发酵。

在开发利用中草药资源过程中，微生物发酵法目前成为一种有效的生物技术手段。中草药经微生物及其产生的酶生物转化后，纤维及木质部分变得疏松，活性成分有效释放，甚至产生新的活性物质，能极大地提高和改善药效。经微生物发酵后，中草药中的活性大分子物质转化为能够被动物肠道直接吸收的小分子物质，在动物体内更易被肠道菌群转化吸收、充分代谢，避免了药物残留。另外，发酵后益生菌大量增殖、中药活性成分提升，还可以产生大量的代谢产物和氨基酸等营养基质，综合了益生菌、中药、有机酸、抗菌肽等多种成分，对动物使用具有预防和治疗疾病的作用。

3.2.6 植物精油

植物精油是一类天然的具有挥发性、气味性的芳香油状液体混合物，来源于芳香植物的次生代谢物。一般通过蒸馏方法从植物的各种部位提取。植物精油具有很强的芳香特性和生物活性，使用范围广阔，包括化妆品和食品中的香精香料，还被用作药物、天然防腐剂、饲料添加剂和生物杀虫剂。植物精油提取物为挥发性、液态物质，再加上其在仔猪体内大部分由胃、前端小肠吸收，故在实际应用中应选用合适的剂型。

植物精油不同的活性成分功效不同，目前已公认有效的成分有香芹酚、百里香酚、肉桂醛，且这些成分相互间有协同效应。植物精油提取物对养殖生产发挥效应的主要原理为抑制胃、肠道有害菌的增殖，提高胃肠道微生物菌群稳态。而这又取决于实际到达胃、肠的活性成分的有效含量，如果剂量达不到抑菌浓度则无促生长效果。

3.2.7 植物提取物

近几年来，各种植物提取物产品大量问世，植物提取物包含大量植物次生代谢产物，如核苷酸、胆碱、木质素、酚类和鞣酸等。植物提取物的有效活性成分具有抑菌、抗氧化和增强免疫等功效，可作为抗生素替代品之一。

3.2.8 溶菌酶

溶菌酶又称胞壁质酶或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶，是一种能水解致病菌中黏多糖的碱性酶。其是采用生物工程技术进行克隆、提取而制取的，它是一种天然酶、安全绿色的添加剂，无抗药性。它主要通过破坏细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡糖之间的β-1,4 糖苷键，使细胞壁不溶性黏多糖分解成可溶性糖肽，导致细胞壁破裂内容物逸出而使细菌溶解。溶菌酶还可与带负电荷的病毒蛋白直接结合，与DNA、RNA、脱辅基蛋白形成复盐，使病毒失活。因此，该酶具有抗菌、消炎、抗病毒等作用。

3.2.9 抗体及免疫球蛋白

抗体是免疫球蛋白，是由特异性抗原刺激产生的蛋白质，抗体的产生是由于抗原侵入机体后引起各种免疫细胞相互作用，使淋巴细胞中的B 细胞分化增殖而形成浆细胞，浆细胞可产生分泌抗体。抗体的主要功能是与抗原（包括外来的和自身的）相结合，从而有效地清除侵入机体内的微生物、寄生虫等异物，抗体是一种应答抗原产生的、可与抗原特异性结合的蛋白质。每种抗体与特定的抗原决定基结合。

免疫球蛋白（Ig）指具有抗体活性的动物蛋白，主要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中。人血浆内的免疫球蛋白大多数存在于丙种球蛋白，Ig 有着极为重要的生理功能，血清及体液Ig 含量可因疾病而发生变化。免疫球蛋白是结构化学的概念，而抗体是生物学功能的概念。换言之，只要是抗体就一定是免疫球蛋白，但并非所有免疫球蛋白都是抗体。

免疫球蛋白包括IgG、IgA、IgE、IgM、IgD，其中IgG 在免疫过程中占主导地位，具有抗病毒、抗外毒素等多种活性；IgA 在保护肠道、呼吸道、泌尿生殖道、乳腺、五官等黏膜器官免受细菌与病毒的入侵起关键作用。免疫球蛋白是一种被动免疫疗法，它是把免疫球蛋白内含有的大量抗体输给受者，使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态，由于抗体与抗原相互作用起到直接中和毒素，中和病毒的作用，增强机体免疫力。主要用于猪流行性腹泻、传染性胃肠炎、轮状病毒感染、猪瘟、蓝耳病、圆环病毒病、伪狂犬病、猪流感、水疱病、细小病毒病等的防治，特别是和猪用转移因子、猪用干扰素协同使用时，对猪的病毒性疾病有很好的净化、预防和治疗效果。

3.2.10 抗菌肽

抗菌肽是机体先天免疫反应的调节因子，具有抗菌、抗病毒、杀伤癌细胞等多种活性，且不易产生耐药性，在食品、医药、畜牧等多个领域有良好的应用前景。抗菌肽来源广泛，微生物、植物、昆虫及更高级的真核有机体均能够合成以抵御致病菌。

4 调研结果

4.1 全球及国内兽药行业发展状况分析

兽药在控制各种类动物疾病中发挥了重要作用，2019 年全球兽药行业市场容量465 亿元，化药333 亿元，同比增长9%；生药131 亿元，同比增长22%。

在全球人口及其对食物需求的持续增长驱动下，全球兽药行业市场规模稳步增长，据兽药行业分析统计，2004 年至2019 年，全球兽药销售额（不含中国）从2004年的137 亿美元增长至2019 年的300 亿美元，年复合增长率为7.39%。

《2016-2022 年中国兽药行业市场研究与发展预测报告》数据显示，中国是畜牧业大国，畜牧业在我国国民经济中占有举足轻重的地位。中国目前是全球最大的猪肉生产国，鸡肉第二大生产国，2019 年，中国生猪、家禽出栏量分别约6.85 亿头和120 亿羽，需求基础规模巨大。随着现代化及工业化规模的发展，畜牧业的养殖方式由散养逐渐向集约化转变，养殖规模及效率均显著提高，下游畜牧业的发展拉动了国内兽药行业的成长。同时，监管法规的不断完善也为兽药行业的发展创造了有利条件。

兽药行业投资分析指出，国内动物疫病情况相对复杂，进一步增加了防控需求。养殖业整体免疫意识的提升也促进了生物产品的升级。养殖集约化的提升很大程度上与行业整体免疫观念的提升是相一致的，一方面，饲养动物群体使用疫苗，养殖业从业人员免疫意识提升，生物制品企业研发能力和扩张速度也相应提升，系统性的、完善的免疫理念在规模化养殖业中也在提升；另一方面，养殖户对疫苗效果的辨别力增强，优质疫苗进入扩容时代。市场将继续扩容的趋势已经显露，2019 年行业市场规模在140 亿元左右。目前，中国单头猪、单羽鸡的动保费用相比美国仍较低。兽药行业投资分析指出，针对动物4 种强免疾病的疫苗体量为70 亿元左右，预计2020年疫苗行业空间有望达到250亿元左右。

中国兽药企业数量虽然众多，但以微型企业和中小型企业为主。截至2019 年年底，中国共有1 808 家兽药生产企业，按照有统计数据的1 543 家兽药生产企业来计算，微型企业和中小型企业合计约占96.95%。

中国《国家中长期科学和技术发展规划纲要》、《当前优先发展的高技术产业化重点领域指南》、《“十三五”生物技术发展规划》等相关政策鼓励兽药企业进行研发和生产高效、安全的兽药。在市场需求和国家政策引导下，安全、高效、低残留的兽药将逐步取代安全性差、转化率低、残留率高的兽药，市场份额也将逐步升高，并在畜牧业和饲料业中被大量推广使用，成为未来兽药市场的主流产品。

4.1.1 兽用生物制品发展状况分析

4.1.1.1 兽用生物制品行业不同规模企业结构分析

根据国家统计局等部门出台的大中小型企业划分标准，截至2019 年年底，兽用生物制品行业共有大型企业18 家，占比为17.65%；中型企业70 家，占比为68.63%；小型企业14 家，占比为13.73%。

随着国内兽用生物制品行业的不断发展，行业中的标杆企业在企业规模、产品数量、品牌效应等多方面取得优势，从而获得了更高的经济效益。2019 年，102 家企业生物制品总销售额为118.36 亿元，销售额排名前10 位企业的兽用生物制品销售总额为64.4 亿元，占生物制品总销售额的比例为54.41%。

4.1.1.2 国内兽用生物制品适用动物情况

我国的兽用生物制品，尤其是兽用疫苗等主要是应用于能产生经济效益的畜禽，如猪、鸡、牛、羊等，应用于宠物的兽用生物制品较少，因此宠物生物制品在兽用生物制品中的总体销售占比较低。

4.1.1.3 国家强制免疫兽用生物制品与非国家强制免疫兽用生物制品的发展情况

目前，我国兽用生物制品按照针对的疫病是否属于国家强制免疫，可以分为国家强制免疫兽用生物制品和非国家强制免疫兽用生物制品两类。国家强制免疫兽用生物制品是国家对严重危害养殖业生产和人体健康的动物疫病实施强制免疫所使用的疫苗产品，根据《兽药管理条例》的规定，“强制免疫所需兽用生物制品，由国务院兽医行政管理部门指定的企业生产”。农业部每年会根据动物疫病传播情况颁布《动物疫病强制免疫计划》，确定需要强制免疫的病种，其疫苗由省级兽医主管部门通过政府采购供应。

非国家强制免疫兽用生物制品是除政府采购外，以直销或经销等市场途径销售的兽用生物制品，包括市场苗、诊断试剂、血清、卵黄抗体等。具有相关生产资质，并且取得相应产品生产批准文号的企业均可生产非强制免疫生物制品。根据中国兽药协会的统计数据，非国家强制免疫兽用生物制品市场增长明显快于国家强制免疫兽用生物制品。2018 年国家强制免疫兽用生物制品的销售额占兽用生物制品整体销售额的比例为44.12%。

4.1.2 兽用生物制品行业发展特征

4.1.2.1 周期性

目前，我国畜牧业产值持续增长，居民食品消费中肉类的比重持续提升，年出栏和存栏畜禽规模巨大，从而保证了兽用生物制品行业的持续增长。另外，目前食品安全和动物疫情防控均受到国家的高度重视，规模化养殖场的防疫意识不断增强，这些因素均促使我国兽用生物制品行业步入了长期的增长周期。

兽用生物制品行业本身不存在较大的周期性波动。但由于兽用生物制品行业受下游畜牧业的直接影响，例如受生猪产业的“猪周期”影响，在生猪价格下降严重时，兽用生物制品的销售量也会出现波动。

4.1.2.2 区域性

我国幅员辽阔，各区域的畜牧业发展程度不尽相同，畜禽养殖结构也有较大差异，再加上经济发展程度的差异，共同决定了兽用生物制品行业具有区域性特征。目前，我国兽药生产企业主要集中在山东、河南、广东、湖北、江西、浙江等省份，这些省份同时也是我国畜牧业较为发达的地区，畜禽养殖企业的集中化和规模化进一步提升了兽用生物制品企业的集中度。区域性特征一方面有利于兽用生物制品企业更好地服务于畜禽养殖企业，提高运营效率；另一方面也有利于兽用生物制品企业发掘客户、开拓市场。

4.1.2.3 季节性

兽用生物制品行业存在一定的季节性特征，主要是受疫病的流行规律和不同季节的气温变化对动物机体抵抗各种病原体能力的影响所致。一般情况下，随着季节更替，尤其是秋冬季的降温，动物机体的免疫能力下降，畜禽流行性疫病更易发生。

4.2 河南省兽药生产企业发展状况分析

河南省是全国重要的兽药生产大省，从2010 年至2020 年，兽药生产企业数量连续位居全国第二位。截至2019 年年底，全省兽药生产企业共227 家，数量居全国第二位，其中化药生产企业172 家，中药生产企业48 家，生物制品生产企业7 家。

4.3 河南省兽药生产总产值

2019 年河南省兽药总产值44.35 亿元，占全国兽药总产值的8.34%，居全国第三位，其中化药产值27.41 亿元、中兽药产值6.60 亿元、兽用生物制品产值10.34 亿元。目前全省共有2 家国家级兽药工程中心，6 个省级兽药工程中心，大力发展兽药工业，推动产业转型升级，产业集中度和竞争力进一步提升。2019 年全省年产值超亿元的兽药生产企业共10 家，中型以上生产企业占比接近70%，产能利用率提高10%以上；兽药产品质量抽检合格率连年稳定在95%以上。

4.4 河南省兽药生产销售额情况

河南省共有兽药经营企业2 288 家，其中兽用生物制品经营企业373 家，兽药销售额32.69 亿元，占全国兽药销售额的7.11%，居全国第5 位。

4.5 河南省兽药生产企业分布情况

根据统计显示，河南省兽药生产企业分布如下：郑州市68 家，新乡市24 家，商丘市22 家，焦作市20 家，洛阳市18 家，南阳市17 家，开封市15 家，许昌市10 家，驻马店市5 家，鹤壁市、周口市各4 家，漯河市、平顶山市、安阳市、濮阳市各2 家，三门峡市、济源市各1 家，直管县市共10 家。其中生产生物兽药和生物饲料添加剂的企业有30 多家。

4.6 国内外兽药行业科技创新取得的成效

近20 年来，以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展及在健康领域的应用，催生了一个新兴的生物制药高技术产业。随着人类基因组计划的完成以及现代生物技术不断取得突破，生物医药产业化进程明显加快并成为制药行业中最受关注的领域。生物治疗药物因其具备药理活性高、毒副作用小、靶向性强等特点，广泛用于治疗病毒性感染、癌症、冠心病、贫血、发育不良、糖尿病等多种疾病，行业前景广阔。随着单克隆抗体、新型蛋白药物、治疗性疫苗、基因治疗、免疫细胞治疗和细胞再编程诱导多能干细胞等前沿领域的发展与突破，生物制药行业将进入新一轮快速发展期。全球各大医药巨头不断加大研发投入力度，纷纷推出新药产品和重磅产品，力争占据关键科技领域的制高点，形成科技、产业和市场的国际竞争优势。

少数发达国家在全球生物医药市场中占有绝对比重，处于产业主导地位。全球生物技术公司总数已达4 362 家，其中76%集中在欧美，欧美公司的销售额占全球生物技术公司销售额的93%，而亚太地区生物技术公司的销售额仅占全球的3%左右。美国是生物技术产业的龙头，其开发的产品和市场销售额均占全球70%以上。大的跨国公司主导了世界专利药市场，跨国企业在全球医药市场中的地位日益攀升，所占比重不断增长，现代医药产业的集中度逐年上升，跨国企业的垄断程度不断加大。在产品市场领域，单品种销售的市场集中度也呈现不断增高的趋势。

4.6.1 生物制药领域基础研究以高校和科研机构为主

国际上生物制药领域基础研究以高校和科研机构为主。其中，排行榜的前八位均为美国机构，可见美国在TOP 机构数量及其排位上占有绝对优势，此外，来自中国和日本的机构各1 家。前三位机构依次为美国加州大学、美国国立卫生研究院和美国德克萨斯大学。相比而言，中国机构与上述机构还存在一定的差距，这其中也包括兽医相关的生物制药。

4.6.2 中国兽用生物制品

国内外兽用生物制药领域主要是疫苗，以下为中华人民共和国农业农村部公告第72 号-228 号令（2018 年10 月15 日至今）公布的生物制品的品种。

4.6.2.1 疫苗

试剂盒和试纸条：狂犬病毒检测试剂盒，圆环病毒检测试剂盒，犬腺病毒1 型胶体金检测试纸条，猪肺炎支原体等温扩增检测试剂盒，犬腺病毒（血清1、2 型）胶体金检测试纸条，非洲猪瘟病毒荧光PCR 检测试剂盒；口蹄疫O 型病毒抗体胶体金检测试纸条；禽流感病毒H7亚型荧光RT-PCR 检测试剂盒；猪伪狂犬病毒gB 竞争ELISA 抗体检测试剂盒；犬细小病毒酶免疫层析检测试纸条；鸡传染性支气管炎病毒ELISA 抗体检测试剂盒、猪流行性腹泻病毒胶体金检测试纸条等。

4.6.2.2 基因工程合成的生物兽药

氨基丁三醇前列腺素F2α，注射用戈那瑞林；注射用血促性素绒促性素；重组犬α-干扰素（冻干型）；重组鸡细胞白介素-2（2018.04）等。

4.6.2.3 血清制品

禽流感病毒H5 亚型（Re-11 株）血凝抑制试验抗原、阳性血清与阴性血清；禽流感病毒H5 亚型（Re-12 株）血凝抑制试验抗原、阳性血清与阴性血清；禽流感病毒H7亚型（H7-Re2 株）血凝抑制试验抗原、阳性血清与阴性血清；犬血白蛋白注射液等。

4.6.2.4 生物发酵制品

拉沙洛西钠；加米霉素；泰拉菌素；赛拉菌素；延胡索酸泰妙菌素。

从以上已批准的药物和生物制药新药研发相关的新药审批来看，占整个新药申报的70%以上，由此可见，在动物的疫病防控生物制药领域相关的新药研发占据非常重要的地位，但是以上产品利用新的生物工程技术制备的具有代表性的产品较少。

国内领尖技术人才领域，在畜牧兽医相关领域的院士除了中国农业大学的沈建忠院士以外，其他兽医专业相关的院士都是兽用生物技术领域相关的，如夏咸柱、张改平、陈焕春、金宁一、刘秀梵、高福、陈化兰等。也能反映出生物制药在中国畜牧兽医领域的社会地位及技术领先程度。

4.6.3 国内生物兽药知名企业和研究单位

国内主要有国药集团动物保健股份有限公司、瑞普生物有限公司、中国农业科学院兰州兽医研究所、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、中牧实业股份有限公司、中农威特生物科技股份有限公司、中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、普莱柯生物工程有限公司等等。

近年来，兽用以及大健康相关的生物发酵技术发展比较迅猛，特别是在替抗的大背景下，国内一部分生产微生态制剂和酶制剂的有关生物发酵企业发展较快，临床应用表明益生菌和酶可改善动物肠道菌群，达到防病治病的目的。

4.6.4 发酵中药和发酵天然植物

世界卫生组织估计，全球80%以上发展中国家的人口医疗卫生依赖于中药。即使在欧洲和北美的一些发达国家，中药在补充和替代药物中的消费量也越来越多。然而，中药的临床疗效在涉及活性物质和药理学机制方面的科学依据仍然难以捉摸。值得注意的是，在中国药典通用的474 种药材专论中，284 篇专论的质量控制方法采用高效液相色谱法。而用于质量控制的主要标记物质（大于60%）是多酚，多糖和皂苷，均具有低口服生物利用度的难题。草药和肠道菌群相互作用的临床研究表明，传统草药可以通过影响肠道菌群的结构发挥益生作用和疾病预防作用。另外，经过研究发现中药里面的小分子活性物质如人参皂苷、黄芩苷、大豆苷、甘草甜素和芦丁等成分通过肠道菌群转化后发挥其治疗作用。

在临床实践中，中药通常由水或乙醇提取，以生产出口服给药的剂型，因此它们的亲油性较差。肠道菌群介导的生物转化将分子转化为极性较小的单元，并且更具亲油性。最多的代表是糖苷类物质，如三萜糖苷和类黄酮苷在许多中药中含量丰富，因为增加的氢键数和极性表面积导致肠道通透性差，使得糖苷的肠吸收有限。通过肠道微生物群催化的去糖基化产生的次级糖苷和糖苷配基通常具有更好的肠吸收，从而具有更好的生物利用度。

肠道菌群是存在于胃肠道内最重要的生物群体，对维持人体健康和肠道稳态有非常重要的作用，肠道菌群失调会引起宿主代谢紊乱，导致各种慢性疾病的发生。以肠道菌群作为靶点，通过调节肠道菌群来改善人体健康是一种新思路。口服生物利用度低是中药普遍存在的问题，微生物发酵技术是一种应用于中药的生物转化技术，发酵产物中的活菌数、中药活性成分是影响转化效果的关键因素，也是评价发酵产品质量的重要因素。近年来，大多认为“针对多靶点的多成分”是中药发挥疗效的原理。一方面，中药在抑制某些病原体生长的同时促进有益细菌的增殖；另一方面，肠道菌群可以代谢中药有效成分，使其代谢产物更易被吸收，从而产生不同的治疗效果。同时，中药活性物质可以调节肠道菌群结构，加强肠黏膜屏障，从而恢复肠道稳态。

中药可经多种有益菌进行发酵：如乳酸菌、枯草芽孢杆菌、酵母菌、黑曲霉等，益生菌发酵复方中药不仅可以保证发酵液中的活菌数达到发酵产品要求，还通过对中药材的生物转化，显著增加了中药提取液中多糖和小分子物质的含量；而且发酵产物对肠道菌群具有明显的有益调节作用。另外，中药中以植物药居多，植物药本身都具有细胞壁，而中药中的有效成分大都包裹在植物细胞壁中，植物细胞壁具有致密的结构，这些致密的结构是由木质素和纤维素组成，这会使中药中的有效成分得不到充分的释放，从而降低中药的药效。传统的中药加工工艺中，中药会经历煎、煮、熬、炼、蒸、浸等步骤，在经历这些步骤以后，中药中的活性成分很大程度上遭到破坏，这同样会降低中药的药效。于微生物发酵而言，它所具有的发酵环境都是在常温常压下，发酵条件是比较温和的，在这种环境中，微生物对中药进行发酵，中药中的活性成分会免遭破坏，这对那些对环境的变化比较敏感的活性成分来说，能很好地保留它原有的药效。

因此，目前的发酵中药是在动物用药方面一个值得推广的方向，其符合国家提出的中医药现代化政策，应用于动物绿色、无毒、无副作用，发展前景广阔。发酵天然植物是利用微生物对饲用天然植物进行发酵，将天然植物成分进行生物学转化，将其大分子物质转变成小分子物质能被肠道直接吸收制备而成的饲料添加剂。

发酵中药与发酵天然植物的区别：发酵天然植物原料相对面范围窄，仅仅限于117 种药食同源植物，作为饲料添加剂主要具有促进营养吸收、提高免疫、提高生产性能等作用，因此，发酵天然植物主要起到预防保健作用，可归于饲料添加剂；发酵中药其作用的对象是中药饮片，种类多，不限于天然植物，发酵中药组方具有预防和治疗疾病的作用，其可归于生物兽药。

4.7 河南省兽药行业科技创新取得的成效

河南省兽药生产企业高度重视科技发展工作，兽药研发资金投入逐年增加，2019 年全省兽药研发资金投入2.74 亿元。目前全省共有2 家国家级兽药工程中心，分别是位于普莱柯生物工程股份有限公司的国家兽用药品工程技术研究中心和位于河南牧翔动物药业有限公司的禽药工程技术研究中心，省级兽药工程中心共有6家，分别位于河南亚卫动物药业有限公司、郑州后羿集团、河南金尔康动物药业有限公司、河南康星动物药业有限公司、河南黑马药业有限公司和河南金大众公司，另外还有市级工程中心5 家，企业自发成立的研发机构11 家等。

4.7.1 承担的项目

十年来，河南省兽药行业承担国家、省市科研项目约155 项，国家863 计划1 项：“农业药物分子设计与产品创制——疫苗佐剂、免疫增强剂及新型疫苗的研究与开发”；国家科技支撑计划3 项：“新型抗菌原料药加米霉素及其制剂的研究和应用”、“猪病原细菌防控及非抗生素新兽药开发应用”、“新型抗菌原料药加米霉素及其制剂的研究和应用”；国家农业科技成果转化项目1 项：“癸氧喹酯纳米乳的中试与转化”；国家重点研发计划1 项：“新型动物药剂创制与产业化子课题——畜禽用新原料创制与产品开发”。

全省研发四类以上新兽药81 个，累计授权发明专利约724 项，其中国际专利16 项；获各级科技进步奖115项，获国家科技进步奖二等奖2 项，河南省科技进步奖一等奖2 项；生产新技术新工艺333 项。科技投入的增加有力地推动了河南省兽药创新能力的提升，促进兽药产业的高质量发展，也催生了一批高成长性的高科技兽药生产企业。如普莱柯生物工程股份有限公司先后承担国家科技部863 计划、国家科技支撑计划、国家发改委高技术产业化专项、河南省重大科技专项等国家、省、市级各类重大科技项目近40 项；累计取得新兽药证书47 个；取得发明专利190 项，其中获得国际发明专利11 项，专利数量位居国内兽用疫苗领域第一，位居全球疫苗产业前二十，成为全国行业内研发技术人员最多、实力最强、成果最多的兽药生产和科研企业，已成为全国兽药行业科技创新典范，树立了河南省兽药行业在全国的形象和地位。

河南省的高校、科研机构也为畜牧业生物产业的发展提供了有力支撑，如中国工程院院士、河南农业大学校长张改平是农业部动物免疫学重点实验室主任，长期从事动物病毒致病机制、动物重大疫病快速监测技术、食品安全快速检测技术研究和新型疫苗研究，先后主持国家“863”计划、自然科学重点基金、科技支撑计划、948专项、河南省重大科技攻关等课题20 项，已成功研制动物疫病诊断和食品安全快速检测试纸系列产品，在动物疫病和药物残留快速检测技术方面做出了突出贡献。近年来获国家级科技类奖项1 项、省部级奖项2 项，获授权专利34 项。河南牧业经济学院乔宏兴教授组建团队于2010 年开始专注于发酵中药的研究，在国内农业院校独家开设《发酵中兽药炮制学》课程，并编著了国内首本《发酵中兽药炮制学》教材，发表高水平SCI 论文6 篇。该团队十年来一直专注于发酵中药的研究，研究与生产实际相结合，目前研发基础和开发能力处于国内领先水平。河南省动物疫控中心建立了50 多种高通量PCR 和荧光定量PCR 检测方法，累计获得授权专利50 项，先后承担国家、省、市级科技项目40 余项，获省部级科技奖10 多项。

4.7.2 研发中心建设情况

河南兽药生产企业普莱柯生物工程股份有限公司现有的研发中心为“国家兽用药品工程技术研究中心”，该中心是2009 年经国家科学技术部批准依托洛阳惠中兽药有限公司（普莱柯生物工程股份有限公司的全资子公司）组建的国内首家以企业为主体的国家级兽药工程技术研究中心，建成中心实验室面积16 000 多平方米，下设动物疫苗、诊断试剂、生物工程、工艺技术、化学药品、高新制剂和中兽药七个研究所，以及动物实验研究中心、质量控制研究中心、中试放大试验系统、临床试验研究系统，基础条件处于国内领先水平。拥有博士后科研工作站和兽用药品开发院士工作站，2012 年，公司研发中心被国家发展改革委、科学技术部等五部委联合认定为“国家级企业技术中心”，成为行业同时拥有国家兽用药品工程技术研究中心和国家级企业技术中心“双中心”的企业，研发能力业界领航。后羿公司为“河南省天然兽药工程技术研究中心”、“河南省兽用生物合成药物工程技术研究中心”、兽药院士工作站博士后科研工作站。康星公司为“河南省高新技术企业”、“郑州市禽药（分散剂）工程技术研究中心”、“河南省中草药超微粉工程技术研究中心”、“博士后研发基地”。黑马公司建有“河南省中兽药工程技术研究中心”，拥有“国内首家重离子辐照中药材育种基地”、“河南省博士后研发基地”，被省科技厅认定为“河南省科技型中小企业”，公司与苏丹共和国合作共建了中兽药研发实验室，被科技厅认定为“河南省中苏黑马天然兽药国际合作基地”。金大众公司被认定为“河南省活性肽制药工程技术研究中心”、“高新技术企业”评审。爱己爱牧公司被认定为“河南省企业技术中心”、“河南省十佳科技型最具信赖品牌企业”、国家科技型中小企业。

4.7.3 研发成就

河南省兽药行业十年来共获批国家新兽药注册证书80 余项，共获授权发明专利约724 项，共获各级科技进步奖115 项。

4.8 社会效益和经济效益显著提升

发展畜牧业成败在防疫，河南省畜禽养殖总量居全国前列，动物疫病防控工作是一个长期而艰巨的任务。多年来，河南省高度重视动物疫病防控工作，坚持预防为主、防控结合，重大动物疫病得到有效防控，全省连续多年没有发生区域性重大动物疫情，人畜共患病常年基本保持稳定。疫苗等生物医药作为畜牧业的重要投入品，对于预防、控制和扑灭动物疫病，促进养殖业健康发展，维护公共卫生安全，保障动物福利等，发挥着不可替代的作用。发酵中药和发酵饲料产品近年来快速发展，为提高畜禽产品产量和质量，减少疾病发生，减少抗生素等使用做出了有益尝试。诊断试剂行业是生物医药行业的重要组成部分，已成为国内外最活跃、发展最快的行业之一，对于全面准确地开展动物疾病的诊断检测、流行病学调查、疫病防控效果评价等，具有重要作用。

河南省作为农牧业生产大省，是“一带一路”的重要节点，发展畜牧生物产业具有得天独厚的资源优势和区位优势。近年来，基于养殖业集约化和现代化发展的趋势要求，畜牧生物产业在发挥重要的社会效益的同时，也取得显著的经济效益。如普莱柯生物工程股份有限公司于2015 年在上海证券交易所主板挂牌上市，上市前2014 年和上市后2016 年相比，公司总营业收入从4.76 亿元增长到5.83 亿元，利税从1.94 亿元增长至2.47 亿元，走出了一条质量效益型发展道路；濮阳泓天威药业有限公司生产国家二类新兽药硫酸安普霉素（动物专用抗生素）国内市场占有率30%以上，马度米星铵及其制剂出口60 多个国家，占有全球80%的市场份额；乾元浩郑州生物药厂全部产能为33 亿mL 左右，2017 年仅生产禽用灭活疫苗达15.48 亿mL，产值2.68 亿元。

4.9 河南省畜牧生物产业发展存在的问题

4.9.1 资金制约，企业融资难

一是由于河南省畜牧生物技术企业目前大多数为中小企业，且为高科技行业，无形资产远大于固定资产，没有过多的固定资产作抵押或担保，很难得到银行贷款或直接从资本市场上募集资金；二是风险投资不发达，真正投资于生物企业，特别是投资处于种子期或早期阶段的生物技术企业的风险投资机构很少，生物企业融投资渠道窄和国际通行的风险介入机制相比差距明显；三是我国目前生物企业产品附加值较高，增值税率偏高，也很少能享受高新技术企业“两免三减半”的所得税优惠政策。作为智力密集型产业，个人所得税不能进行税收抵免，负担较重。

4.9.2 产业结构不合理，升级速度缓慢

目前的生物产业大多是运用传统工艺对动物、植物、微生物等进行加工处理，包括发酵类产品（如维生素和抗生素等）和天然药物（中药饮片、中成药和中药提取物）等，传统生物产业急需转型升级。当前，河南省以兽用疫苗为主的畜牧生物产业在国内同行业科技创新水平方面已居行业领先地位，但是，在品种发展上仍缺少口蹄疫等大品种疫苗的布局和有关产品的技术储备；与国际动物疫苗产业相比，河南省动物疫苗发展在宠物疫苗、诊断试剂方面与国际仍有相当差距。

4.9.3 产业链不完善，自主创新能力较弱

我国目前生物技术企业很少将基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程及蛋白质工程等现代生物技术的研究成果应用于畜牧生物产业。有一大部分停留在对传统工艺的改良，质量低且同质化严重，仿制产品的安全性及有效性缺少足够的数据加以证明，也很难适应生产实际。由于生物技术开发周期长等因素使产业链的各个环节未能紧密衔接，尤其是在技术转化、中试、放大等环节脱节较突出，缺少通畅的转化平台导致产业化速度减慢，经过漫长的临床试验再到放大生产也出现脱节现象严重。

4.9.4 管理体制制约，有限资源被分散分割

由于生物产业涵盖的产业领域较广，包括兽用疫苗、试剂、生物制药、生物农业、生物工业及生物安全等，涉及的产业发展的主管部门较多，约15 个部门，致使在管理体制上形成多头管理的格局，相互之间缺乏高效协调和沟通，不可避免地产生各部门从自己的管理职能出发来制定相关政策法规的现象，不仅造成管理效率低下，而且造成有限的资金和资源被分散、分割，不能有效地集中力量办大事，严重影响了我国生物产业包括畜牧生物产业的快速发展。

4.9.5 集聚效应弱，高校科研院所互动少

产业集群一直被视为高技术产业发展的驱动力，河南省尽管在部分地区设立了生物医药产业集聚区等，但更多的是简单的地理集聚，企业间很少有信息交流和资源共享，较少或无法形成有效的产业联盟，总体来讲，集聚效应不明显。应通过大型企业的高技术劳动力、大型企业与新创企业的联合、风险资本、支撑高技术发展所需的基础设施以及与高校、科研机构的产学研一体的模式来实现集聚效应。

5 对策建议

培育生物产业，是我国全面建设创新型国家的重大举措。河南省应牢牢把握新科技革命战略机遇，加快把生物产业培育成为畜牧业优势创新产业，推动全面建设创新型畜牧业。

5.1 积极拓宽融资渠道

大力引导社会资金投向生物产业，加大对生物技术研发与产业化的投入。鼓励设立生物技术投资基金，鼓励、引导金融、信用担保机构支持生物产业发展，积极探索利用贴息、小额贷款等方式，加大有效信贷投入。支持生物企业利用资本市场融资，建立财政性资金优先采购自主创新生物产品制度。对国家需要重点扶持和鼓励发展的生物农业、生物医药、生物能源、生物基材料等生产企业，进一步完善相关税收优惠政策。

5.2 支持企业做大做强

建立健全工作机制，统筹协调生物产业发展的重大问题。引导技术、人才、资金等资源向畜牧生物产业集聚，促进生物技术创新与产业化，加速生物产业规模化、集聚化和国际化发展。培育具有较强创新能力和国际竞争力的龙头企业。加大科技型中小企业技术创新基金，对符合条件的中小生物企业的支持力度在创新能力基础设施、公共服务平台建设以及实施科技计划、高技术产业计划等方面按规定给予重点支持。建立以企业为主体、市场为导向、产学研相结合的产业技术联盟，形成若干个产业集聚度高、核心竞争力强、专业化分工特色显著的生物产业基地。

5.3 大力促进自主创新

充分发挥企业技术创新主体的作用。鼓励企业加大研发投入，国家通过建立健全产学研结合机制等方式，加大对企业技术创新的支持。培养造就高素质人才队伍，增强自主创新能力，掌握一批拥有自主知识产权的重要生物技术、产品和标准。支持生物技术工程中心、工程实验室、孵化器、产品质检中心等建设。大力推进生物科研基础设施的开放和共享，积极推进国际合作，支持国内机构参与有关国际标准的制（修）订工作，开展生物产业认证认可国际交流。建立健全生物产品认证认可体系，完善生物技术成果的评价体系和转让机制，规范生物产业第三方认证等中介机构的发展。

5.4 创造良好的市场环境

培育壮大生物产品市场的同时，落实监管责任和企业主体责任，提高行业诚信自律水平，依法查处制假售假、商业欺诈等行为，切实规范生物产品市场秩序。加大对知识产权侵权的惩处力度，依法保障知识产权所有者的权益。加强生物技术专利保护和物种种质资源保护，提高种质资源开发、利用水平。完善生物产品市场准入政策，规范生物产品进出口秩序。鼓励推广使用高端疫苗、诊断试剂、发酵中药、发酵饲料和发酵天然植物等。

5.5 积极开展减抗替抗工作

加强替抗方案的研发投入，把中兽药、微生态制品、发酵制剂和酶制剂等安全、高效、低残留的无抗生物兽药列为研发和使用推广重点。以兽用抗菌药生产经营企业、畜禽规模养殖场（小区）、畜禽养殖大县和问题多发领域为关注点，持续开展兽用抗菌药专项整治，严格核查生产环节抗菌药产品对应情况，打击非法添加行为；督促指导养殖环节科学合理用药；推动促生产用抗菌药退出；参考河南省动物及动物产品兽药残留监控结果和动物源细菌耐药性监测结果，及时开展兽药质量和兽药残留结果分析评估，发现隐患和问题立即追溯；推广畜禽规模养殖场兽用抗菌药使用减量化示范场的经验做法。

5.6 建立兽药研发交流联盟会

虽然目前酶制剂、微生物制剂等先进技术的应用取得一定的成就，但新产品研发并非易事，不但耗时长，企业负担重，高端人才留不住，创新驱动、新技术推广都存在着一定的难度；同时许多兽药及添加剂缺乏行业标准，饲料和兽药企业与养殖一线人员交流少，现有兽药产品无法满足养殖企业的真正需求，无法及时解决养殖中实际遇到的困难。因而，通过政府做桥梁，组织大专科研院校及科研机构、兽药企业、养殖企业成立兽药研发交流联盟会。由养殖场技术厂长提出养殖中实际遇到的问题，各大专科研院校及科研机构为解决实际问题提出措施，与兽药企业讨论研发方向并提供技术支持。这样不但能够让科研院校和兽药研发企业最快接收到一线养殖户面临的畜禽疫病问题，抓准研发方向，也能缩短解决问题的时间，大大减少养殖户的损失。兽药研发交流联盟会同时可举办新兽药产品发布会，对行业各类新产品进行评价；建立省内畜牧行业标准，团体标准等，从而更好地为兽药企业和养殖户服务，最终找到生物兽药快速发展的可行性操作方案和建议，切实促进河南生物兽药企业的发展，为养殖户解决实际困难。□