三碘甲状腺原氨酸、四碘甲状腺原氨酸、白介素-6和25-羟维生素D与高血压关系的研究进展

谢文博 李琳

随着社会老龄化的出现，心血管疾病发病率呈现出逐年增加的趋势，也逐渐成为了全世界关注的主要健康问题之一，高血压病是心血管疾病中死亡率最高的疾病。流行病学研究表明，高血压的水平与致命性和非致命性心血管事件风险的增加密切相关[1,2]。高血压的发生是内、外源性因素交互作用的结果。目前，越来越多的证据表明，高血压不仅是一种血流动力学紊乱，而且是一种非常复杂的疾病，涉及包括G蛋白偶联受体信号和炎症的改变、免疫系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的基因位点、代谢途径、脂肪分布异常、交感神经系统过度活动和肠道微生物区系等多个方面。研究表明，伴有血压昼夜节律异常的高血压患者可能有更高的靶器官损害倾向[3-5]。那么，在众多的血压测量方法中，哪种血压监测更能反映患者血压的真实水平，近年多个国家和地区已将24 h动态血压监测作为评估患者血压水平的测量工具，写入相关的高血压指南中。24 h动态血压监测的优势在于它能够真实反映各监测时间点血压的情况，明确显示出高血压患者血压变化特征和昼夜节律情况，并能监测出隐匿性高血压及白大衣性高血压等，依据相关结果有效控制血压水平、改善高血压患者血压昼夜节律，对高血压患者的病情控制/靶器官的损害及预后有重要影响。血压昼夜节律的调节过程非常复杂，异常血压昼夜节律的形成机制尚未阐明。三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)、白介素-6(IL-6)、25-羟维生素D(25(OH)VD)参与血压调节的多个过程，但异常的血压昼夜节律是否伴随有上述因子的变化，上述因子是否参与血压昼夜节律的调节，笔者所见报道较少，本研究探讨T3、T4、IL-6、25(OH)VD与青海地区原发性高血压患者血压昼夜节律的关系。

1 T3、T4与高血压的关系

下丘脑-垂体-甲状腺轴是内分泌调节系统的重要组成部分，其在神经-体液调节中发挥着重要的作用，下丘脑分泌促甲状腺素释放激素(TRH)，进一步刺激垂体前叶产生促甲状腺激素(TSH)，进而驱动甲状腺释放甲状腺激素(TH)。TH水平又反馈性的调节TRH和TSH的产生和释放。两种主要的碘化TH是T4和T3，T3主要是由外周组织中的T4在Ⅰ型和Ⅱ型碘甲状腺原氨酸脱碘酶的作用下单次脱碘产生的。TH受体存在于心肌和血管组织中，故而，循环中甲状腺激素水平的改变会对体内平衡和血管功能产生负面影响[6]。

甲状腺功能和血压之间的关系非常复杂，将心血管疾病与甲状腺功能障碍联系起来的潜在机制可能是内皮功能障碍、血压变化、心肌收缩和舒张功能障碍以及血脂异常。研究发现T3的急性应用与血管舒张效应[7-12]有关，该效应既有内皮非依赖性成分，也有内皮依赖性成分，生理浓度下内皮非依赖性效应占主导地位，超生理浓度下内皮依赖性效应占主导地位[13]。研究表明，T3可以直接作用于血管壁，并在高血压引起的血管功能障碍中起到有益的作用，导致血管平滑肌细胞松弛[14]。Hiroi等[15]的研究表明，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶-B[PI3K/Akt，(Akt即丝氨酸/苏氨酸激酶，又称蛋白激酶-B)]途径激活，介导T3诱导的快速血管舒张。机制上，已经证明T3通过Akt的磷酸化引起血管舒张，导致eNOS在丝氨酸1177处磷酸化，并作用于内皮细胞产生NO[15]。同样，Samuel等[16]也发现T3通过Akt的磷酸化导致人主动脉内皮细胞产生NO，进而以时间依赖的方式激活eNOS。T3急性刺激本身并不引起主动脉舒张，但明显增强血管活性物质乙酰胆碱(Ach)和硝普纳(SNP)对血管舒张的反应，表明T3增强了舒血管物质在扩张动脉作用方面的敏感性。Maria等[14]研究表明T3激活内皮细胞，导致NO的释放，释放的NO扩散到血管平滑肌，可直接激活可溶性鸟苷酸环化酶[17，18]，导致环磷酸鸟苷(cGMP)生成增加，由此合成的cGMP可以激活蛋白激酶G(PKG)[19，20]从而磷酸化血管扩张刺激磷蛋白(VASP),T3通过激活cGMP依赖性PKG/VASP信号通路的非基因组机制改善血管功能[21]，从而激活并增强高血压大鼠血管的舒张功能，减弱血管收缩功能，并发挥抗氧化作用。而PKG引起血管扩张的机制还包括离子通道的激活，是指PKG刺激血管平滑肌细胞(VSMC)质膜上的钾离子通道，从而增加钾的外流，导致细胞膜的超极化[22]，此外，蛋白激酶G可降低细胞内钙离子浓度，导致血管舒张[23-26]。总之，T3的内皮依赖性舒张作用与eNOS的激活有关，途径是甲状腺激素受体/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B途径(TR/PI3激酶/Akt途径)[27]、M受体、NO-cGMP-PKG通路和K+通道。甲状腺激素的非基因组效应还涉及细胞外核苷酸的代谢,游离T4和T3可以促进5’核苷酸酶 mRNA的表达和5’核苷酸酶的产生，这种酶能够将三磷酸腺苷降解为腺苷，腺苷是一种能够介导血管舒张的分子[28]。此外，Fukuyama等[29]观察到游离T3能够对抗血管紧张素-Ⅱ(AngⅡ)的细胞内生化途径，尤其是能够阻断环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)的合成及其基因启动子的作用。表明甲状腺激素对高血压的形成和发展产生重要的影响，而甲状腺激素对于血压昼夜节律是否有影响，需要进一步相关性研究去支持。

2 IL-6与高血压的关系

IL-6是由活化的T淋巴细胞和成纤维细胞产生的一种细胞因子，它是由212个氨基酸组成的多功能糖蛋白，在调节B淋巴细胞的生长和分化，增强杀伤性T淋巴细胞、自然杀伤细胞的杀伤效应，刺激造血干细胞的增生分化，促进肝细胞合成急性相蛋白等方面发挥着重要的作用。众所周知，高血压可以激活适应性免疫反应，进而刺激促炎细胞因子的产生[30]。而炎性细胞因子在高血压发病机制和进展中的作用尚不清楚。IL-6可能是一种比目前临床上使用的其他生物标志物更上游的、机械性的疾病发展生物标志物。IL-6促进血管平滑肌细胞增殖，这是高血压早期的一个特征[31]。

血压的主要调节因子Ang Ⅱ刺激人血管平滑肌细胞，导致IL-6的表达和释放增加[32-34]。研究表明AngⅡ不仅参与升高血压的机制，还通过促进血管重塑、在人足细胞中产生肿瘤坏死因子-α，以及通过醛固酮下游信号(通过激活盐皮质激素受体，MR)间接刺激IL-6，从而有助于增加炎性反应[35-37]。IL-6的增加也被报道为对人类注射AngⅡ的反应，证明了两者之间的直接关系[38，39]。Brands等[40]研究表明，AngⅡ可使野生型(WT)小鼠血浆IL-6浓度升高，7 d内平均动脉压由(113±4)mm Hg升至(149±4)mm Hg，而IL-6基因敲除(KO)小鼠的上述作用可被阻断，其7 d内平均动脉压由(119±7)mm Hg升至(126±7)mm Hg。他们进行了进一步的研究，发现注射AngⅡ的WT小鼠肾皮质匀浆中JAK2/STAT3(Janus激酶2和信号转导及转录激活子3)通路的磷酸化显著增加，而这种作用在注射AngⅡ的IL-6基因敲除(KO)小鼠中被完全阻止，这提示IL-6依赖的肾JAK2/STAT3通路的激活在AngⅡ高血压中起一定作用。该研究还发现IL-6基因敲除(KO)小鼠可以完全阻断AngⅡ诱导的JAK2/STAT3通路的激活和高血压，而不阻断AngⅡ诱导的肾血流量下降，提示炎性介质，如IL-6，可能通过剂量和组织特异性的机制来控制对高血压刺激的反应[40]。

JAK2/STAT3信号已被证明是糖尿病时AngⅡ对肾脏和肾小球作用的早期上游成分[41-43]，慢性阻断JAK2的激活可减轻AngⅡ高血压。Satou等[44]表明，AngⅡ单独不能引起培养的人近端肾小管细胞系中STAT3的磷酸化，但确实增强了IL-6的刺激作用。表明IL-6可能在AngⅡ对肾小管上皮细胞钠重吸收的影响中发挥作用，这与IL-6激活集合管上皮细胞钠通道[45]并增加原代培养的肾小管上皮细胞钠-葡萄糖共转运体表达和STAT3磷酸化的证据是一致的[46]。Ghazi等[47]研究也发现，在单变量比较中，与那些没有高血压的参与者相比，在基线水平时患有高血压的参与者IL-6水平显著高于没有高血压的参与者。在原始模型中，基线水平每高出2倍的IL-6水平，高血压发生的几率增加28%。而在对大鼠和小鼠的研究表明，在反映病理条件的生理浓度下，急性或慢性输注IL-6对动脉压几乎没有影响[48,49]。上述大量的研究表明IL-6可能参与高血压的发生发展过程，但结论不一。那么IL-6是否对血压昼夜节律有影响，需要进一步相关性研究去支持。

3 25-羟维生素D与高血压的关系

维生素D是一种脂溶性和类固醇衍生的维生素。在生理上，重要的维生素D有两种形式：包括胆钙醇(维生素D3)和麦角钙化醇(维生素D2)，分布在身体的各个组织中。维生素D主要在皮肤内合成(占80%～90%)，也可通过饮食摄入食物或补充剂而获得(10%～20%)。在紫外线(UV)B(290～320 nm)照射下，皮肤中的7-脱氢胆固醇合成胆钙化醇，经血液循环在维生素D结合蛋白的帮助下转运至肝脏，进入肝脏中的维生素D经过第一次羟化被转化为25-羟胆钙醇(25-羟维生素D)，这是维生素D最丰富的循环形式。通常，25-羟维生素D血浆测定可作为维生素D状态的指标。循环中的25-羟维生素D与α-球蛋白结合后转运至肾脏，在肾小管近端上皮细胞的线粒体中经1-α羟化酶第二次羟化为1，25，二羟基胆钙醇，也称为骨化三醇。

维生素D受体(VDR)是一种来自类固醇激素核受体[50]超家族的DNA结合转录因子，介导维生素D的生物学效应[51]。经肾脏和肝脏进一步转化的维生素D能与肠、骨和肾脏上的特定组织受体结合，从而提高血清钙水平。维生素D受体也存在于心肌细胞、脑、血管平滑肌细胞、内皮细胞、胰腺、前列腺和骨骼肌[52]。

在人体中，维生素D有几种形式，这种维生素的大部分组分(85%～90%)都与能维生素D结合蛋白(VDBP)密切结合，VDBP是负责运输维生素D的蛋白质。仅有少部分(10%～15%)的维生素D与白蛋白结合。而游离部分仅有非常少量的维生素(约0.03%)。白蛋白结合的维生素D能迅速解离，也可在组织中生物利用，VDBP可作为维生素D的储存库。因此，生物可利用的维生素D被定义为游离的维生素D加上白蛋白结合的维生素D[53]。维生素D几十年来一直被认为是维持骨骼健康和矿物质动态平衡的，但最近的研究表明，维生素D与包括血压在内的心血管危险因素之间存在联系[54，55]。甚至产生了一种假说，即它对预防心血管疾病危险因素[56，57]的贡献超出了它的骨骼活动[58]。

目前，由于生活方式和环境因素的改变，户外活动的减少，阳光照射不足，维生素D缺乏逐渐成为健康人群中的一种普遍现象。维生素D缺乏症在中国很普遍：一项对10 000多名年龄在40～75岁的人进行的研究表明，患病率为75%[59]，而在英国≥18岁人群中的患病率为33%[60]。目前，越来越多的实验研究证据表明，维生素D缺乏可能是影响高血压的一个危险因素[61-63]。

虽然许多研究已经证实了维生素D和高血压之间的联系，但他们的流行病学证据被证明是有争议的。基于细胞和动物的研究已经揭示了维生素D对内皮功能和氧化还原能力[64]、葡萄糖/胰岛素稳态[65]、炎性反应[66]、血栓形成[67]以及钙和脂蛋白新陈代谢调节[68]的贡献。另有证据表明，维生素D可能通过对内皮细胞维生素D受体的直接血管作用来调节血压[69]，并通过对肾小球旁结构的作用来负向调节肾素-血管紧张素系统(RAAS)，而RAAS是维持血压平衡的关键稳定剂[70，71]。

在人类和动物身上的研究表明，维生素D通过抑制肾素基因，更准确地说，通过影响该基因启动子内的顺式DNA元件来抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性。这些研究证实了肾素、醛固酮、维生素D、盐皮质激素受体(MR)和维生素D受体(VDR)之间的相互关系。MR和VDR都属于同一超家族的核受体，可以推测这两种受体之间可能存在相互作用。Zhang等[72]的一项队列研究的荟萃分析表明，25-羟维生素D水平与高血压发病呈负相关，指出25-羟维生素D水平每增加25 nmol/L，高血压风险降低7%。对横断面和前瞻性数据进行荟萃分析的研究表明，维生素D状况与高血压风险之间的关联在<55岁的女性中明显更强[73,74]，而在≥55岁的女性中，这种关联变得无效[75]。维生素D通过多种途径影响高血压的发展过程，那么高血压产生之后呈现的异常血压昼夜节律状态是否由该维生素的参与，有待进一步研究。

随着人们生活方式及饮食结构的改变，同时由于社会人口老龄化的进一步加剧，高血压的发病率呈现出逐年上升的趋势，虽然目前对于高血压治疗相关方面的研究越来越多，高血压病也逐渐收到人们的重视，但与高血压共存的异常血压昼夜节律仍被大多数临床工作者及高血压患者所忽视，研究高血压患者血压昼夜节律与IL-6、T3、T4、25(OH)VD水平的关系，为临床血压节律异常的高血压患者的诊治提供新的诊疗思路。