麻黄及其提取物的应用安全性研究十年概述

张文静 郭桂明 范峥 曾祖平

麻黄始载于《神农本草经》，列为中品，其味辛、微苦、性温，归肺、膀胱经，具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿等功效[1]。现代研究表明麻黄中化学成分主要有生物碱、黄酮、单宁、多糖等，具有抗炎、抗癌、抗菌、抗氧化、保肝、抗肥胖、抗病毒、利尿等作用[2]。麻黄及其提取物在临床运用中引起的不良反应虽不常见，却有发生，且往往较为严重，主要表现为心血管系统和神经系统疾病，包括高血压、心肌病、双心室功能障碍、心律失常、坏死性血管炎、猝死、精神障碍、慢性幻觉、狂躁、焦虑、失眠、癫痫；以及对肝脏和其他器官的影响如肝炎、肝损伤、肾损伤、排尿困难、横纹肌溶解、皮疹、青光眼等。本文就国内外麻黄及其提取物所引起的不良反应进行分类概述，为麻黄及其提取物的监管及合理使用提供参考。

1 麻黄及其提取物应用现状

1.1 国内临床应用现状

麻黄在中国应用已有两千多年的历史，作为一味解表药在方剂组方中发挥着不可替代的作用，通过与不同的药物配伍针对不同的疾病而达到不同的治疗目的。麻黄常与止咳化痰药、祛风解表药、平喘药、祛风除湿药合用，治疗咳嗽、痹病、喘病、感冒、哮病等中医疾病[3]。在此次新型冠状病毒肺炎的治疗中，使用次数最多的方剂为麻杏石甘汤，疾病初期苍术与麻黄合用的频次最高，在疾病中期石膏与麻黄合用频次最高，可见麻黄的地位举足轻重[4]。

麻黄及其提取物的主要有效物质为1-麻黄碱和d-伪麻黄碱，麻黄碱及伪麻黄碱制剂在临床也广泛使用。麻黄碱可直接激动肾上腺素受体，也可通过促使肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而间接激动肾上腺素受体，对α和β受体均有激动作用，具有增加心率、增加心肌耗氧量、收缩周围血管、刺激中枢系统、升高血压和促进脂肪和糖原分解等作用[5]，用于治疗支气管哮喘，缓解过敏性鼻炎引起的鼻黏膜充血阻塞，防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所致的低血压等。伪麻黄碱作为麻黄碱的同分异构体，中枢神经系统及心血管系统作用较麻黄碱弱，具有利尿、抗炎作用，多应用于感冒药物中，以缓解由于血管收缩引起的鼻充血[6]。由于麻黄碱和伪麻黄碱容易被犯罪分子非法制造成冰毒 (去氧麻黄素) ，中国对麻黄碱类复方制剂实施了管控，明确要求“单位剂量麻黄碱类药物含量大于30 mg(不含30 mg)的含麻黄碱类复方制剂，列入必须凭处方销售的处方药管理”。

在国内，麻黄引起的不良反应虽有发生，但极少有心血管毒性和神经系统毒性等严重的不良反应报道。一方面是由于中医从来不将麻黄用于减肥和增强体力，在使用剂量上也较为严格地执行药典标准。另一方面，麻黄及麻黄制剂多是在有执业医师证书的医生或药师的指导下购买，并在中医药理论的指导下与其他中药配伍使用。麻黄与其他药物的合理配伍能在某种程度上有效降低麻黄的毒副作用，如麻黄与桂枝的配伍应用中，研究表明桂枝可降低麻黄诱导的前额叶皮质氧化应激，对麻黄诱导的前额叶氨基酸神经递质变化具有神经保护作用，是一种有效的抗麻黄神经毒性的神经保护剂[7]。此类配伍减毒思想的运用拓展了麻黄及其提取物的使用范围，大大降低了麻黄及其提取物误用和滥用的风险。

1.2 国外应用现状

在国外，麻黄及其提取物一方面作为药物用于治疗感冒和哮喘等支气管疾病，另一方面过去常作为膳食补充剂用于兴奋神经系统、增强体力及减轻体重。而在过去几十年中，含有麻黄及其提取物产品的误用和滥用导致了许多不良事件发生。截止2004年，美国食品和药品监督管理局已经收到超过18000份与之相关的不良反应报告。2004年4月，美国食品和药品监督管理局禁止了含麻黄膳食补充剂的销售，麻黄及其提取物作为膳食补充剂已很少应用。而作为药物使用的麻黄及其提取物仍以非处方药的形式存在，并不受监管，公众仍然很容易获得麻黄制品[8]，误用和滥用现象仍然存在。

2 麻黄及其提取物应用安全性

2.1 心血管系统毒性

麻黄及其提取物心血管系统毒性作用包括引起冠状动脉血管收缩、血管痉挛、心律失常、心肌缺血及双心室功能障碍等，中国古代就有关于麻黄引起“心烦”的不良反应记载。现代研究表明，麻黄煎出的“上沫”中含有较多的麻黄碱和苯甲醛，可引起血压升高、精神兴奋等症状[9]。回顾近年来国内麻黄相关的不良反应多由麻黄碱制剂所引起。怀立春[10]报道了2例由麻黄碱注射液引发的频发性室性期前收缩，2例患者均在手术麻醉中血压下降时应用盐酸麻黄碱注射液。注射后1例患者出现头疼、胸闷、心律不齐，出现早搏15次/min，心电图提示单元性室性早搏；另一例患者表现出胸闷难受，呼吸困难，心律不齐，有频发早搏25次/min，心电图确诊为频发性室性早搏。2例患者由于未做24小时动态心电图，因此不排除术前2例患者即存在心脏疾病，当手术中应用麻黄碱单次剂量过大时诱发了室性早搏。因此在使用此类麻黄碱制剂前后，进行持续的心电监护尤为重要。

针对高血压患者，尤其“老高友”在使用麻黄及其提取物制剂时若有不慎则会引发严重的不良反应。临床报道一位74岁的患者，患有高血压30多年，平时血压控制尚可，因感冒自行去药店购买了几种含麻黄碱的感冒药及滴鼻剂。几天后突发剧烈头疼乏力、呕吐、肢体麻木、头晕跌倒，血压198/120 mmHg，呈高血压危象，确诊为由麻黄碱类药物诱发的药源性高血压[11]。因此提醒“老高友”们要根据自己的血压水平选择含麻黄及其提取物的药物，以免加重高血压。同时，药师应加强监督，指导“老高友”们合理购买此类药物。

另有报告一例患者在长期滥用麻黄碱后导致严重双心室功能障碍和心肌坏死继而出现充血性心力衰竭和肺水肿。在排除了由其他原因如酗酒、自身免疫等所导致的扩张性心肌病后，确定是由长期滥用麻黄碱所导致。完全停止使用含麻黄碱的药物五年后，患者症状消失，左心室射血分数部分恢复[12]。对于由麻黄导致的心肌坏死，有动物实验研究发现麻黄的摄入可能选择性地触发线粒体启动的凋亡通路，导致caspase-9和caspase-3的激活。caspase-9和caspase-3是细胞凋亡过程中两种关键的蛋白酶，这两种蛋白酶激活后，caspase-3可在凋亡过程完成之前诱发肌细丝的早期破坏，并伴有随后的心功能损害[13]。

在国外，麻黄碱充血剂应用十分广泛，特别是缓解季节性过敏症状。Snipelisky[14]报告了一位妇女因使用麻黄碱充血剂而导致急性左心室衰竭和四肢瘫痪。患者自述在过去几周内使用了多种含麻黄碱的产品来缓解过敏症状，入院第二天出现明显的肺水肿和双侧胸腔积液。超声心动图显示左心室射血分数为0.18，并且在脊柱成像上没有明显的内在病理状况，实验室筛查尿液中的甲基苯丙胺呈阳性，最终被诊断为急性儿茶酚胺诱发的心肌病，以及过度使用麻黄碱充血剂导致的脊髓动脉血管痉挛进而引发四肢瘫痪。此案例心肌病的发生可能与过量的儿茶酚胺释放引起血管痉挛有关，提示含麻黄碱充血剂产品的潜在有害影响，而过度使用此类产品会引发更为严重的后果。

2.2 中枢神经系统毒性

麻黄碱的基本化学结构属苯乙胺，分子极性小，能透过血脑屏障而发挥中枢兴奋作用。Lipka等[15]在使用麻黄碱治疗自身免疫性重症肌无力时发现主要不良反应为震颤和烦躁。1例87岁女性高血压患者，长期服用硝苯地平，血压控制尚可，因咳嗽服用苏黄止咳胶囊3粒(每粒0.45 g)，服药半小时后，患者突然出现四肢震颤症状，表现为手脚不自主抖动，行走困难，血压145/79 mmHg，其他检查均无明显异常，否认癫痫病史，并排除高血压等原发疾病所致，考虑可能与苏黄止咳胶囊中的麻黄碱成分有关，停用该药，并给予阿普唑仑0.4 mg口服、2次/天，患者四肢震颤症状未再发作[16]。此患者之前曾因感冒自行购买酚咖片(含咖啡因)，按照说明书常规剂量服用后也出现过类似症状，综合考虑此患者可能对具有兴奋中枢神经系统的药物较为敏感，在使用低剂量麻黄碱时也可能诱发四肢震颤症状。因此，针对此类对具有兴奋神经中枢系统的药物较为敏感的患者，要结合自身的特点及用药史，在医生和药师的指导下购买所需药物，以免发生不良反应。

白玉臣报道了2例因盐酸麻黄碱滴鼻液所致的慢性幻觉症。2例患者情况类似，均在长期大量使用麻黄碱滴鼻液后出现失眠、焦虑、幻觉等症状，停药后症状缓解，复用此药后症状又出现，表明本病是由于长期、大量使用盐酸麻黄碱滴鼻液滴鼻所致。长期、大量使用该药滴鼻，导致病人对该药成瘾，且产生耐药性。该病例提示麻黄碱滴鼻液切忌长期、大剂量反复使用，严禁当作外用药滥用，同时要在医师和药师的指导下使用[17]。目前，国家药品监督管理局已规定盐酸麻黄碱滴鼻液只能由麻醉药品定点经营企业经销，非麻醉药品定点批发企业和药品零售企业不得经营、销售。

2.3 肝脏毒性

麻黄除了引起心血管系统和神经系统不良反应外, 还可能导致严重肝损害[18-19]，中国国家药品监督管理局已将麻黄列为能引起肝损害的常见中草药。杜水仙等[20]回顾性分析了2009年1月至2015年12月诊治的儿童药物性肝损伤的临床资料，发现儿童药物性肝损伤多是由治疗呼吸道感染而使用的抗生素和中草药所导致，其中导致儿童药物性肝损伤的主要中药为麻黄。麻黄引起的肝损伤有以下几个特点[21]：首先，其严重程度从轻微的无症状血清酶升高到临床上明显的急性肝损伤和急性肝衰竭；其次，麻黄引起的急性肝损伤发病时间从几周到6个多月不等，但平均为12周，表现为疲劳、恶心、腹部不适和黄疸，临床症状类似急性病毒性肝炎；停用麻黄制剂后1至6个月内即可恢复，但也可能造成急性肝功能衰竭和死亡。

目前，关于麻黄造成肝脏毒性的明确机制尚不清楚，最新发现天然产物影响人体健康的病理模型中，线粒体的生物发生和凋亡的相关途径研究引起了科学家们广泛关注。线粒体在涉及细胞生命和死亡过程中发挥着重要作用。研究表明[22]当细胞内活性氧产生增加或基质金属蛋白酶减少时，线粒体自噬率增加。Lee等[23]研究发现麻黄碱可通过氧化应激和去极化诱导LX-2细胞线粒体损伤，增加细胞内活性氧的生成和基质蛋白酶的耗竭进而导致PINK1-Parkin激活引起线粒体自噬。Parikn是一种进化保守的E3泛素连接酶，是线粒体自噬降解所必需的一种酶。过度的线粒体自噬会导致细胞代谢和生物能瓦解，并最终导致细胞死亡[24]，这可能是麻黄碱致肝损伤的主要机制之一。从此研究结果也可以看出，Parkin是调节肝细胞系中麻黄诱导的线粒体自噬的关键蛋白酶，因此可以通过调节此蛋白酶来改善麻黄碱诱导的线粒体损伤，为麻黄碱诱导的线粒体损伤的治疗提供了一定的参考和依据。

2.4 其他器官毒性

近年来麻黄及其提取物使用不当还会导致其他不良反应的发生，如：排尿困难、肾毒性、横纹肌溶解、药疹、闭角型青光眼、胃肠道疾病等。检索近十年国内报道的麻黄及其提取物致排尿困难的案例共3例，其中男性女性均有涉及，年龄上至82岁的老人，下至37岁的妇女均有发生[25-26]。冯雪等[27]通过对国内外报道的从建库到2017年1月1日所有可能导致肾毒性的中药进行系统全面的总结，发现6种具有肾毒性风险的中药文献量较多，其中麻黄约占12%。Ryu[28]报道了一例因使用麻黄补充剂而导致横纹肌溶解及肌红蛋白尿肾功能衰竭的罕见病例，该患者在一个月的身体健康测试中，每天服用2片含有20 mg麻黄碱的草药补充剂。Shimada等[29]通过对日本国内不良事件报告进行分类，分析不良事件类别与生药之间的关系。结果显示，在与药疹有关的不良事件中，大约35%的事件怀疑与麻黄复方制剂有关。一位妇女[30]服用一种含麻黄的药物用于减肥后，出现双眼近视移位、角膜水肿、眼压增高，被诊断为药物致闭角型青光眼，提示医生在开含麻黄制剂时必须意识到双侧锐角闭合对视力的潜在威胁。一名男性患者多年来一直服用一种含有高浓度麻黄的糖浆，后发现胃坏死和局部缺血，进行胃大部分切除并停止服用此糖浆后，再未出现与胃肠道缺血相关并发症，提示由于高剂量麻黄导致严重的血管收缩，进而导致微血管血栓形成胃坏死[31]。

综上，麻黄及其提取物相关不良反应涉2大系统及多个器官，涵盖不同年龄段患者，主要原因为麻黄及其提取物的误用、滥用及患者的自身因素。其中，麻黄及其提取物作为药物使用时的潜在风险不容忽视；用于健康补充剂时由于无法明确其中主要成分麻黄碱的含量，可能造成超量使用，提示使用此类补充剂的人应意识其潜在健康风险，谨慎使用。针对已出现不良反应的患者应及时停药，进行专科检查后及时对症治疗。

3 小结与展望

麻黄自《神农本草经》开始，在历代文献记载中基本皆为“无毒”，《中华本草》载“麻黄，毒性较小”[32]。古代起人们就开始控制麻黄的用量，如清代张锡纯《医学衷中参西录》“陆九芝谓麻黄用数分，即可发汗……南方有麻黄不过钱之语”[33]。另外炮制方法也可以达到抑制药物偏性的作用，麻黄最传统的炮制方法为蜜炙，蜜炙麻黄可缓解麻黄之燥烈之性[34]。

目前，临床上使用麻黄及其提取物产生不良反应主要有以下几个原因：一是超剂量用药。多种含麻黄的制剂联合使用时，其有效成分麻黄碱及伪麻黄碱的服用量可能超出安全剂量。熊毅等[35]对 146 张含麻黄的中成药处方点评分析后发现：处方中存在两种含麻黄的中成药合用或一种含麻黄中成药与一种含伪麻黄碱西药合用导致麻黄碱或伪麻黄碱用量超量的现象，因此用药风险加大。目前，国家虽然对麻黄草及麻黄碱复方制剂的购买、使用实施了管控，但临床上含麻黄的中成药使用却不受任何监管；而且大部分含麻黄中成药的质量标准中尚未将麻黄碱含量测定纳入质量标准，当多种含麻黄中成药联用时无法明确总麻黄碱的使用量是否超量，加之患者服药时间长，耐受性不同，势必给临床用药带来一定的安全隐患。

其次，麻黄与某些药物联用时会发生相互作用而影响疗效或产生不良反应。临床常见不宜与麻黄联用的西药包括以下几种：降压类西药、镇静催眠类西药、异烟肼等单胺氧化酶抑制剂、洋地黄、地高辛等强心药、咖啡因等。如心血管疾病患者在使用含麻黄药物后血压升高，脉压增大，心收缩力增强，心输出量增加，进而可能会引发一系列心血管系统的不良反应。由于麻黄碱能使膀胱三角肌和括约肌的张力增加，排尿次数减少，前列腺增生患者在长期或大剂量使用含麻黄药物后可能会出现尿潴留。同时青光眼、高血压、心脏病、肾功能不全、甲状腺功能亢进、精神障碍等患者仍需谨慎使用此类药。

针对以上问题，临床使用麻黄及其提取物时应注意尽量避免多种麻黄制剂及麻黄制剂和含麻黄汤剂的重复用药；避免与某些西药联合使用；有基础疾病的患者慎重使用麻黄及其提取物制剂，目前并没有针对一些特殊的患者使用含麻黄及其提取物制剂的标准或规定，因此临床治疗中应积极对患者进行血药浓度、血压与心电图的监测。同时，制定麻黄碱及伪麻黄碱使用的安全剂量范围标准，提高公众的认知意识，加强含麻黄及其提取物制剂的安全用药监督，避免麻黄及其提取物的误用和滥用，确保用药安全尤为重要。另外，针对麻黄生物碱所产生的以上诸多安全性问题，一些学者对无麻黄生物碱的麻黄提取物的安全性展开了研究，结果表明无麻黄生物碱提取物与麻黄生物碱提取物具有同样的镇痛、抗流感和抗癌活性，且无麻黄生物碱提取物未出现麻黄碱类生物碱引起的兴奋、失眠、心律失常等不良反应，也未表现出相关毒性[36]。此研究的开展为开发安全性高的麻黄新制剂提供了新的研究思路。