经颅聚焦超声刺激治疗精神障碍的研究现状及展望

翟兆琳，刘登堂

上海交通大学医学院附属精神卫生中心早期精神病性障碍科，上海200030

近年来兴起的经颅聚焦超声刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS）作为一种非侵入性的大脑调控技术，相较于目前常用的神经调控技术，具有诸多优势。深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）虽刺激分辨率高，可达微米级别，但其作为一种有创的治疗手段，仍存在术后感染等风险。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）分别利用电流和磁场变化刺激特定脑区，以达到治疗效果，但由于空间分辨率低、刺激部位表浅等原因，不能满足某些应用的需求。tFUS 技术凭借其无创安全、聚焦区域精准（毫米级）、穿透部位深（可深达脑内部核团）、易兼容神经影像同步记录的优势，成为一种新兴的神经调控手段。美国食品药品监督管理局（FDA）已在2016 年批准tFUS技术用于治疗难治性特发性震颤（essential tremor，ET）［1］。该技术在其他疾病中亦得到广泛应用，包括帕金森病［2］、神经性疼痛［3］、脑肿瘤［4］等。目前，tFUS技术治疗精神障碍已成为一个潜在的研究方向。本综述主要对tFUS 在精神障碍中的应用进展及可能的作用机制进行讨论，并探讨该技术当前遭遇的困境和瓶颈，展望未来发展。

1 tFUS技术概述

1.1 超声的特性及其在医学中的应用

超声波作为一种机械压力波，因其高频特性（高于人听觉最高阈值）得名［5］。超声波通过分子运动在介质中传递能量，传导速度因不同介质而异（例如，在水和软组织中传导速度较快，在颅骨中传导速度较慢）。超声波凭借其高频、方向性好、穿透能力强等优势，在工业、医学等领域获得广泛的应用。在医学领域，超声波主要应用于影像学、肿瘤治疗和物理治疗等方面。与用于影像学诊断的超声不同，tFUS 刺激多采用中频（650 kHz）或低频（220 kHz）超声［6］。

1.2 tFUS的生物学效应

超声生物效应为适当剂量的超声波作用于生物体后使其状态功能或结构发生变化的效应。按其作用的物理机制可分为热效应、机械效应和空化效应。聚焦超声刺激所产生的生物效应则受到刺激强度、刺激频率和持续时间等因素影响。

依据超声波强度大小可分为高强度超声及低强度超声。高强度超声的峰值功率可大于1 000 W/cm2，低强度超声的功率范围通常为30～500 mW/cm2［7］。高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）主要产生组织消融作用，该作用主要依赖于刺激频率。中频超声刺激主要产生热消融效应，而低频超声则借由空化效应实现组织毁损。HIFU 可将超声波能量聚焦于靶点，使靶点温度瞬时升高，从而杀死靶区内肿瘤细胞或毁损目标核团。目前临床上HIFU 结合磁共振成像技术，可实现精确定位，主要用于肿瘤热消融和脑神经核团毁损治疗。低强度聚焦超声刺激（low-intensity focused ultrasound stimulation，LIFUS）则利用能量仅为HIFU 万分之一的超声的生物学效应，实现对神经元和神经环路的刺激和调控。有体外研究［8］表明，低强度、高频率（2 MHz）的超声刺激可以产生可逆性的神经传导阻滞作用，这与神经细胞局部温度的小幅升高（41 ℃到45 ℃）有关，并由钠通道失活介导，但持续效果短暂，常用于功能外科的目标定位。此外，在一定的参数下，LIFUS 可不经消融而可逆性地打开局部的血脑屏障［9］。既往动物实验［10］结果提示，LIFUS 可改变啮齿类动物海马组织细胞的电位活动，刺激神经元再生。

1.3 tFUS系统组成及参数设置

目前各研究团队使用的tFUS 系统多为自行搭建，主要包含以下模块：函数信号发生器、射频功率放大器、超声换能器、换能器-头皮耦合模块（PVA 凝胶）以及换能器固定装置等。实际应用中，可通过关闭信号发生器上的开关，实现伪刺激。

tFUS 的实际操作中，可通过组合几种关键性参数来实现不同的刺激序列［11］。目前多使用脉冲式正弦波，关键性参数包括：①基波频率（frequency，F），即组成声脉冲群的正弦波的频率。②脉冲持续时间（tone-burstduration，TBD），即单个脉冲周期内，有效信号的持续时间。③占空比（duty cycle，DC），指单个脉冲周期内，TBD占整个脉冲周期时间的比例。通过改变DC可以有效更改超声的输出强度。④声脉冲群重复频率（pulse repetition frequency，PRF），即单位时间长度里，单个脉冲信号出现的次数。⑤声脉冲群数（number of tone burst，NTB），即一个脉冲波群中所包含的脉冲信号的数目。⑥声脉冲群持续时间（sonication duration，SD），指一个脉冲群的持续时间。⑦刺激间隔时间（inter-stimulus interval，ISI），即声脉冲群之间的间隔时间。除以上刺激参数外，为直观描述超声换能器的实际输出的能量大小，超声声强这一概念被引入使用。在实际使用过程中，常用空间峰值脉冲平均强度（spatial-peak-pulse-average intensity，ISPPA）和空间峰值时间平均强度（spatial-peaktemporal-average intensity，ISPTA）来表示。

1.4 tFUS的安全性分析

tFUS技术的安全性问题一直受到广泛关注。HIFU 因其不可逆的热消融作用，可出现多种术后不良反应。在一项大型的随机临床试验［12］中，20 名患者（36%）在治疗后出现了步态异常，21 名患者（38%）出现了感觉障碍。LIFUS因其不利用超声热效应，几乎不引起靶区内局部温度升高，故相较于HIFU 具有更高的安全性。现有的人脑研究显示LIFUS 是安全的。Legon 等［13］对2015—2017 年间明尼苏达大学tFUS 研究中的120 名健康受试者进行了安全性问卷调查。共64 名受试者完成了随访，均未出现严重的不良事件；其中7名受试者在治疗过程中出现了轻度至中度的症状，包括颈部疼痛、注意力问题、肌肉抽搐和焦虑，但上述症状在1个月的随访中消失。

2 tFUS对精神障碍的治疗

在精神障碍领域，tFUS 技术仍处于发展阶段，但针对不同对象（离体细胞、活体组织、实验动物）的研究均证明tFUS 对神经活动具有显著的调节作用。近年来研究人员已经开始探索其对人体大脑神经的调控作用。目前的人体试验［14］结果表明，tFUS 作用于前扣带回可引起健康人皮层及皮层下血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号的激活。Hameroff 等［15］使用8 MHz LIFUS（ISPTA=0.152 W/cm2）刺激慢性疼痛患者右外侧前额叶皮质，使得患者疼痛评分显著下降。LIFUS刺激健康人初级运动皮层，可降低被试运动诱发电位（motor evoked potential，MEP），并减少其对运动相关任务的反应时间［16］。而采用超声刺激初级或次级感觉皮层，可引发被试不同程度的触感［17］。Lee 等［18］发现LIFUS刺激健康被试视觉皮层（V1）可使近1/3的被试报告在视野中出现了短暂、彩色的光亮，并可引起包括楔状回、梭状回和颞下回等脑区的激活。近10 年间，研究人员对超声的机制研究又进入了新的阶段，开始结合功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、脑电技术（electroencephalography，EEG）、肌电技术（electromyogram，EMG）等，形成逐步从单纯的脑功能调控研究走向脑疾病临床研究的趋势。

2.1 对抑郁障碍的治疗

根据以往研究结果，抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）的发病机制与海马体积减小、海马细胞再生减少以及海马中的脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平降低有关。研究［19］发现，在一定参数下，LIFUS可刺激活体小鼠海马，促小鼠海马齿状回细胞增殖，及促进新生细胞生成，使海马组织内部的BDNF水平升高。据此研究结果，有学者提出LIFUS 可能是治疗抑郁障碍的一种有效手段［20］。其可能的机制为：超声引起局部血管舒张［21］，加速血液和淋巴循环，营养局部组织；超声的机械振动引起组织细胞内物质运动，产生细微按摩作用；超声刺激了细胞半透膜的弥散过程，引起扩散速度和膜渗透性改变［22］。

除上述提到的机制外，tFUS 还可能通过以下机制发挥其抗抑郁作用。第一，通过超声的机械效应刺激细胞膜上的机械敏感的离子通道（mechanosensitive channel），进而改变神经元电活动，发挥其神经调控作用。第二，有研究［23］发现了一种对超声敏感的离子通道蛋白基因，将这种蛋白基因通过基因工程技术转入线虫体内，并体外给予相应频率的超声刺激，可激活特定的离子通道，使神经元放电。但该方法目前尚未应用于人类，其安全性还需进一步验证。第三，微管被认为参与了胞质内的物质转运活动及突触功能的调节，与信息加工处理等相关；tFUS 可通过使微管共振改善微管功能，进一步对神经元胞体及突触产生影响［15］。

另外，tFUS 能够无创、可逆、局部地开放血脑屏障内皮细胞的紧密连接，增强胞吞作用，打开细胞旁路途径，改善血脑屏障的通透性［24］，因此与微泡载药技术联合有利于靶向药物到达指定脑区，改善抑郁症状。

2.2 对强迫障碍的治疗

Jung 等［25］报 道 了4 例难 治 性 强 迫 症（obsessivecompulsive disorder，OCD）患者应用磁共振引导的HIFU（magnetic resonance guided high-intensity focused ultrasound，MRgHIFU）行双侧内囊前肢消融术。患者在基线，治疗后1 周、1 个月和6 个月时分别接受了全面的神经心理评估和影像学检查。采用耶鲁布朗强迫症状量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，Y-BOCS）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）进行检测，并评估与治疗相关的不良事件。研究结果显示，在6 个月的随访期内，患者Y-BOCS 评分逐渐降低（6 个月时较基线平均降低33%），患者的抑郁和焦虑症状均得到了明显改善；且未发现有患者表现出任何与手术相关的不良反应（生理或神经心理），基线和随访6 个月时的综合神经心理测试结果没有明显差异。该研究提示，应用MRgHIFU 行双侧内囊前肢消融术治疗OCD 可能有一定效果，且未发现明显不良反应。

在使用高强度超声进行热消融毁损时，tFUS 相对于DBS 等其他功能外科技术而言，是一种非开颅性的手术治疗，大大降低了手术的风险和并发症的发生。但高强度的超声刺激对脑组织损伤依然是不可逆的，所以仍无法完全避免与外科手术相关的并发症，例如颅内血肿、深感觉异常和术后短暂性的认知功能障碍［26］，存在一定安全隐患。

2.3 对阿尔茨海默病的治疗

最近有一项研究［27］报道了利用重复扫描超声（scanning ultrasound，SUS）技术可同时打开阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）转基因啮齿动物模型多处的血脑屏障，清除小鼠脑内的淀粉样蛋白（amyloid-β）斑块，并有效改善小鼠的记忆。研究结果表明，治疗后的小鼠在3个记忆任务上（Y 迷宫实验、新事物识别实验和主动位置回避实验）均表现出了明显的改善，提示SUS作为一种非侵入性技术对AD具有潜在的治疗作用。

3 tFUS 在精神障碍治疗应用中的局限性

尽管tFUS 存在诸多优势，但目前其在精神障碍治疗临床实践中的应用仍存在困境。首先，人类颅骨为多层、充液和多孔非均匀性的复杂结构，使聚焦超声穿过颅骨时发生显著相位畸变和能量衰减，超声聚焦区域则会出现形状扭曲和位置偏移［28］。因此在评估tFUS的受试者治疗资格时，必须将颅骨的因素纳入考虑（例如，目前美国FDA 批准tFUS 仅适用于颅骨密度比＞0.4 的患者），这大大限制了tFUS 临床的应用。其次，因个体间存在差异以及颅内组织具有异质性特点，tFUS 在靶向定位输送药物以及精准定位方面仍存在挑战。既往有研究［12］报道，使用tFUS 消融治疗后，被试出现了罕见的永久性感觉障碍及步态异常。最后，因tFUS 治疗精神障碍的作用机制尚不明确，且超声刺激的参数、作用靶点、疗程设置等也均未达成共识，所以仍需不断深入探索精神障碍的病理生理机制，并积极开展tFUS相关临床研究。

4 展望

随着近年来对tFUS 技术的不断探索，该技术在动物实验中的发展，以及相关医学伦理及法律问题的规范化，将来有望进一步探讨和规范聚焦超声技术的适应证及使用参数等。作为一种极具潜力的干预手段，tFUS 将对精神障碍的发病机制探讨以及物理治疗方法的研究产生重要影响。