克兰费尔特综合征合并糖尿病1例报道及文献复习

张松涛，肖元元，郭 慧，高清歌，魏 丽

1.上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，上海200233；2.上海交通大学附属第六人民医院老年病科，上海200233

克兰费尔特综合征（Klinefelter syndrome，KS）是一种染色体核型异常疾病，既往报道活产新生儿患病率为1/500～1/1 000［1］。典型临床表现包括睾丸小而硬、外生殖器及第二性征发育不全、促性腺激素水平明显升高、不育、男性乳房发育、学习认知功能障碍等，可伴有糖尿病、肥胖、代谢综合征、骨质疏松等。报道［2］显示，患有KS 的4～12 岁男孩中37%伴有低密度脂蛋白升高，30%伴有中心性肥胖，24%伴有胰岛素抵抗，7%伴有代谢综合征。而在成年患者中，超重［体质量指数（body mass index， BMI） ≥25 kg/m²］ 比例达42.6%，高血糖（包括糖尿病和糖尿病前期）和血脂异常（包括高总胆固醇、高三酰甘油和低高密度脂蛋白）的患病率分别为38.8%和19.1%［3］，骨量减少和/或骨质疏松的比例为42.5%［4］。该病在儿童期临床表现不典型，青春发育期及成年期除性发育异常外，还伴有代谢综合征，容易发生漏诊、误诊。本文报道1 例以血糖升高为主诉就诊的KS患者，并进行文献复习。

1 临床资料

1.1 基本资料

患者，男性，32 岁，因发现血糖升高10 月余入院。本次入院前10 月发现血糖明显升高，静脉随机血糖19.7 mmol/L，无明显口干、多饮、多尿、多食、体质量下降等，诊断为糖尿病。初期给予预混胰岛素治疗（具体不详），后自行调整为口服药物（具体不详），血糖控制不佳。2018年10月23日至上海交通大学附属第六人民医院东院门诊查胰岛功能：空腹血糖19.7 mmol/L（4.1～5.9 mmol/L）、胰 岛 素2.8 μU/mL （2.6～24.9 μU/mL）、C肽1.0 ng/mL（1.1～4.4 ng/mL），餐后2 h血糖21.2 mmol/L（3.9～7.8 mmol/L）、胰岛素3.6 μU/mL、C 肽1.2 ng/mL。为进一步控制血糖予收治入院。既往否认特殊疾病史、家族性遗传病史，离异，未育。追问病史，患者青春期性发育迟缓，阴毛发育不良，初中未毕业，23 岁结婚，婚前有遗精，婚后无性生活，无明显性冲动，无阴茎勃起。入院后查体：身高173 cm，体质量56 kg，BMI 18.7 kg/m2，嗅觉、视力、智力均正常；面部无胡须，未见喉结，双侧乳腺无发育，心肺腹查体无异常；生殖器检查见阴茎短小，发育不全，双侧睾丸可见，体积偏小，男性Tanner 分期1 期（睾丸体积左侧2.9 cm3，右侧2.1 cm3；阴茎长度4.5 cm，周径7 cm），阴毛稀少，未呈菱形分布；四肢肌力、肌张力正常，神经系统查体阴性。

1.2 辅助检查

患者入院后完善相关检查，血常规、肝肾功能未见异常；血钠131 mmol/L（参考值：136～146 mmol/L）；尿葡萄糖++++，尿酮体++；血气分析示pH 值7.42，乳酸1.1 mmol/L；糖化血红蛋白14.9%（参考值：4.3%～6.5%）。糖尿病相关抗体：抗胰岛素抗体阴性，抗谷氨酸脱羧酶抗体0 U/mL，抗酪氨酸磷酸化酶抗体0 U/mL（胰岛细胞抗体、锌转运体8抗体未开展检验）。血脂：总胆固醇6.7 mmol/L（参考值：2.8～5.9 mmol/L），三酰甘油0.87 mmol/L（参考值：0.45～1.81 mmol/L），高密度脂蛋白1.10 mmol/L（参考值：＞1.03 mmol/L），低密度脂蛋白4.64 mmol/L（参考值：＜4.10 mmol/L）。甲状腺功能、皮质醇/促肾上腺皮质激素节律未见异常。性激素检验：卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH） 39.60 IU/L （男性参考值：1.27～19.26 IU/L）、黄 体 生 成 素（luteinizing hormone，LH）13.18 IU/L（男性参考值：1.24～8.62 IU/L）、睾酮0.95 nmol/L（18～66 岁男性参考值：6.07～27.10 nmol/L）、性激素结合球蛋白62.9 nmol/L（20～49 岁男性参考值：18.3～54.1 nmol/L）、血清游离睾酮指数1.5%（男性参考值：24.3%～110.2%）、硫酸脱氢表雄酮140.50 μg/dL（15～55 岁 男 性 参考值：146.00～591.00 μg/dL）、雄 烯 二 酮0.48 ng/mL（男性参考值：0.40～2.60 ng/mL）。阴囊超声：双侧睾丸体积较小，右侧睾丸钙化灶，双侧附睾未见异常。前列腺超声：未见明显增大。骨密度：骨质疏松（腰椎第1～4 椎体T 值总和为-4.3，左髋关节T 值总和为-2.5）。垂体增强磁共振未见明显异常。

1.3 诊断和治疗分析

患者初期诊断为糖尿病。既往未行婚前检查，婚后无性生活、无明显性冲动、无阴茎勃起等。我院诊治过程中查体见患者性器官发育不全，第二性征不明显，睾酮水平降低，LH、FSH 水平增高，表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，排除垂体病变，初步考虑为性腺发育不全。结合患者同时存在骨质疏松、脂代谢紊乱等，临床考虑诊断为KS。进一步行外周血染色体核型分析，其染色体核型为47，XXY，从而确诊KS。患者以血糖升高入院，入院时存在糖尿病酮症，无酸中毒，经积极治疗酮症转阴；糖尿病抗体阴性，胰岛功能较差（空腹C肽偏低，餐后2 h C 肽不足）。予以预混胰岛素（总剂量16 IU）+二甲双胍（每次0.5 g，每日2次）降糖、补钙改善骨代谢（碳酸钙D3 每次600 mg，每日1 次；阿法骨化醇每次0.25 μg，每日1 次）、补充雄激素（十一酸睾酮每次40 mg，每日2 次） 等治疗，空腹血糖控制在5～8 mmol/L，餐后2 h 血糖5～11 mmol/L。予出院，出院诊断KS、2型糖尿病合并酮症、骨质疏松、高胆固醇血症。

2 讨论

KS 是由异常的染色体核型引起的［5-6］。其经典的染色体核型为47，XXY，占全部患者的90%［7］。报道［8］显示，约每660 名新生儿有1 例患KS。KS 患者多在青春期开始出现典型的性发育不全表现。性激素水平表现为LH、FSH 水平升高，睾酮水平下降并在整个青春期维持较低水平［9］。成年患者常伴发多种疾病：有研究共发现了78种重要的合并症［10］，且患者住院的风险较正常人群增加70%［11］。

1969年即有研究者发现KS患者糖耐量异常的比例达到39%［12］。国内研究［13］报道KS 患者糖尿病、糖耐量异常和代谢综合征的发生率分别为20.5%、7.7%和30.8%。Mao 等［14］的研究表明KS 合并糖尿病的患者具有以下临床特征：患者相对年轻（约30 岁），诊断糖尿病时BMI较低，可伴有糖尿病的危险因素如急性胰腺炎和高三酰甘油水平，胰岛素疗效不佳。总结近年国内发表的数篇KS 合并糖尿病的病例报道，发现：①诊断KS 时平均年龄38.7 岁，最 小18 岁［15-16］，最 大65 岁［17］；平 均BMI 22.7 kg/m2，最 低19.1 kg/m2［17］，最 高28.7 kg/m2［16］。②有2/3 患者在诊断KS 前至少1 年就已诊断了糖尿病［18-20］，近一半患者进行了糖尿病相关抗体检验，结果均为阴性［15，19，21-22］。③患者的糖化血红蛋白水平较高，平均12.5%，最低8.0%［20］，最高15.6%［23］，近一半的患者最终接受胰岛素治疗［16，18，20，22］。④12 例检验血脂的患者中有7例表现为不同程度的血脂异常，三酰甘油和胆固醇均明显升高［16-18，21］。KS 中糖尿病的发病机制尚未阐明。有文献［24］报道睾酮替代治疗可改善代谢状态和胰岛素敏感性，相关动物研究［25］亦证实雄激素受体缺乏可表现出胰岛素分泌减少，从而导致葡萄糖耐受不良。有研究［26］提示KS 患者糖尿病的发生可能与胰岛素抵抗相关。遗传因素也起到一定的作用，可能与X 染色体的额外拷贝有关［27-28］。

研究［29］表明，20 岁前只有21.2%的KS 患者被确诊，10岁前为6.1%。对于确诊的患者，需长期睾酮替代治疗，可以促进患者第二性征发育，提高生活质量，预防并发症等。对于成年不育的患者，考虑到患者为染色体核型异常，故进行辅助生殖时需谨慎。

本例患者发病年龄较小（32岁），诊断糖尿病后约10个月确诊KS；确诊时BMI 较低（18.7 kg/m2），糖化血红蛋白为14.9%，有骨质疏松、高胆固醇血症，糖尿病相关抗体阴性；出院时接受胰岛素治疗。但本例患者入院血糖水平较高而胰岛素水平相对低下，无高三酰甘油血症、无胰腺炎病史等，与前述特点［14］有所差异，具体机制还有待进一步研究揭示。

综上所述，KS 是一种染色体异常疾病，青春期后可表现出性腺发育异常、性功能减退、不育等，可合并糖尿病、代谢综合征、骨质疏松、血脂异常等，其中糖尿病的发病机制尚不明确。临床医师应提高对KS 的认识，遇到糖尿病合并性腺发育不全者，应考虑到该病的可能，尽早鉴别诊断，积极治疗。