高血压心肌纤维化TGF-β/Smads信号通路作用机制研究进展

张 妍， 李 苗， 刘 婧，雷瑗琳， 张 立

(1 陕西中医药大学， 陕西 咸阳 712083 2.陕西省西安市中医医院心内科， 陕西 西安 710021)

近年来，高血压发病仍呈增长态势，根据《2019高血压防治指南》报道目前全中国高血压患者人数至少达到2亿，是引起全球心脏疾病患病率和死亡率升高的主要原因之一。若心脏长期处于超压力负荷的环境中会导致左室心肌细胞过度增殖，胶原比例失衡且排列紊乱引发心肌纤维化，具有不可逆性，进一步发展会导致心力衰竭，造成患者生活质量下降[1]。所以对于高血压性心脏病患者不应仅关注血压高低，更应考虑后负荷过重导致的心肌纤维化给心脏带来的损伤，这已成为临床治疗高血压的重要目标[2]。

高血压心肌纤维化引起左室重构机制较为复杂，与交感神经活性增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活、离子转运异常等紧密相关。机体血压长期处于高水平状态是高血压心室重构的诱因，血压升高会导致心脏后负荷增加，心脏为了满足周围循环的正常灌注量而出现代偿性肥大，肥大的心肌细胞收缩力逐渐减弱，射血量不足，引起机体缺血缺氧，心肌细胞排列紊乱，从而诱发一系列症状；血压升高会损伤血管内皮而刺激炎性因子的产生，炎症通路被激活，大量炎症细胞浸润组织促使成纤维细胞增生活跃，胶原蛋白合成与降解比例失调而导致心肌纤维化[3]。纤维化是各脏器完成自我修复的方法，但在心肌细胞受损后持续进行性纤维化修复会引发多种疾病，最终将走向心肌组织硬化和心力衰竭的地步[4]。近几年研究表明除了相关炎症因子浸润可导致纤维化，TGF-β1/Smads信号转导通路在高血压心肌纤维化形成方面也起着关键作用[5]。下面笔者将就此具体论述。

1 TGF-β/Smads信号转导通路介绍

1.1转化生长因子-β及 Smads 蛋白家族:转化生长因子β家族(TGF-β)功能诸多，参与调节胚胎的形成发育、诱导血管新生和免疫调控等等，是心脏修复、重塑和纤维化的重要调节因素。在哺乳动物体内主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1蛋白含量最丰富，是纤维化形成过程中的主要始动因子，其作用的发挥必须在细胞受体系统的介导下进行，被公认是造成心肌肥厚及心肌纤维化的重要成员[6,7]。目前在脊椎动物体内广泛存在的TGF-β特异性受体有三种：Ⅰ型受体(TβR-Ⅰ)、Ⅱ型受体(TβR-Ⅱ)、Ⅲ型受体(TβR-Ⅲ)。当前Ⅰ型受体和Ⅱ型受体研究最多，发挥着信号转导的作用。TGF-β1激活后先结合细胞表面含丝/苏激酶的Ⅱ型受体,待TβR-Ⅱ磷酸化后与TβR-Ⅰ作用，以诱导下游信号分子的表达[8]；Ⅲ型受体被认为是辅助性受体，主要起储存TGF-β的能力，其与TGF-β结合后可将TGF-β传递给TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ，起着调节受体与配体间亲和力的作用。Smads蛋白用Smad1-9表示，分为3种类型，受体调节型(R-Smads)、共同介质型(CO-Smads)、抑制型(I-Smads)。其中属于受体调节型的Smad2和Smad3在信号分子的传导过程中起着重要的介导作用，在激活后主要存在于细胞核内；哺乳动物体内含有的共同介质型 Smads仅有通用型蛋白Smad4，其在转导过程中不能被磷酸化，但能与磷酸化后的R-Smads结合以确保Smad复合物的转录活性[9]；抑制型 Smads包含 Smad6 和 Smad7，Smad6主要是对BMP信号通路的转导起抑制性作用,Smad7在信号传导进程中能与活化的受体或受体激活物的 Smads聚积并形成无活性的复合物，抑制R-Smad的启动,从而切断了信号分子的传递。

1.2TGF-β/Smads信号通路的转导机制:近年来研究发现TGF-β通路与Smads蛋白有着紧密的关联性，Smads是TGF-β超家族作用效果最佳的细胞内效应因子家族，作为TGF-β唯一受体激酶底物的Smads蛋白是调节转录的中介分子，在将受体信号从细胞膜受体转导至细胞核的过程中占据核心地位，促使TGF-β产生多种多样的效应。TGF-β可与细胞膜表面的受体结合形成异四聚体复合物，然后磷酸化的Ⅰ型受体与R-Smads成员相互作用磷酸化，随即两者分离，R-Smads与常见的Smad和Smad4形成三聚体复合物，R-Smads/Smad4复合物转运到细胞核，启动相关的转录因子和特定基因的表达。其中I-Smads对TGF-β信号起着拮抗作用[10]，参与R-Smads介导的负调控，最终扰乱细胞生长、信号网状系统等。总结可知TGF-β1/Smads信号通路能够通过正负反馈调节环路实现自我调控，在转导过程中与各型Smads分子间精密合作，共同发挥生物学效应。

2 TGF-β/Smads信号传导通路在高血压心肌纤维化中的调控机制

在正常心脏组织中，TGF-β1、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白含量处于较低水平，TGF-β1表达一旦增高将会导致胞外基质胶原代谢失调，成为糖尿病、高血压等心血管并发症形成的重要因素。可见TGF-β/Smads是一种直接诱导细胞外基质相关基因完成表达的典型信号途径。总结多项临床实验研究发现[11]，不论是何种原因导致的心肌纤维化，病变过程中均有TGF-β1和其下游的Smad2和Smad3蛋白表达增加，并与心衰时间呈正相关。Meng等[12]将积雪草酸喂食自发性高血压大鼠，发现在大鼠收缩压下降的同时，TGF-β1和Smad2、Smad3蛋白含量水平也明显降低。在人群高血压中，张娟娟[13]通过对118例高血压患者和30例健康体检患者对比观察发现，高血压左心室肥厚组TGF-β1明显高于健康对照组和高血压非左心室肥厚组，并且血清中TGF-β1含量与高血压病情进展呈正相关,并伴随着高血压整个病程。齐静等[14]通过建立异丙肾上腺素诱导的心衰大鼠模型发现模型组中TGF-β1和Smad 3含量增加，提示其过表达可能与心肌纤维化有关。笔者通过阅读相关文献，考虑TGF-β/Smads通路能够与高血压心肌纤维化有如此紧密的联系主要与以下几方面因素相关。

2.1血管紧张素Ⅱ通过激活TGF-β/Smads信号传导通路引起心肌纤维化:一般情况下，高血压患者交感神经处于兴奋状态，血流动力学和肾脏改变会激活肾素-血管紧张素-醛固酮(RASS)系统，特别是高浓度血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在纤维化的过程中起着举足轻重的作用。据有关研究可知，血管紧张素Ⅱ水平增高引起心肌纤维化机制是AngⅡ与心脏成纤维细胞表面的AngⅡ1型受体结合而刺激TGF-β/Smads信号传导通路，诱导TGF-β分泌增多且过度表达，下游的Smad 2、Smad 3被磷酸化，相关基因进一步转录，心肌细胞增殖、胶原合成，最终形成心室重塑[15]。沈烨娇等[16]通过血管紧张素Ⅱ诱导高血压小鼠模型，腹腔注射牛磺酸粉末后发现其能抑制Ang Ⅱ诱导的TGF-β1蛋白表达水平，Smad 2、Smad 3含量降低，以达到减轻心肌纤维化的目标。胡坤媚等[17]通过建立自发性高血压大鼠模型，设立中药治疗组对比发现，玉夏胶囊在降低血压水平的同时能够下调血管紧张素Ⅱ，其机制与抑制TGF-β1/Smads通路有关。可见，AngⅡ可通过介导TGF-β1/Smads通路，促进细胞外基质合成而引起心肌纤维化。

2.2醛固酮通过激活TGF-β/Smads信号传导通路引起心肌纤维化:醛固酮和血管紧张素Ⅱ并为心血管疾病中的两个独立危险因素，在体内主要参与血压、电解质调节过程。RASS系统被激活是高血压形成的重要病理机制之一，表现为AngⅡ水平和醛固酮浓度的同时升高。依据现有研究发现,原发性高血压患者的醛固酮水平明显高于血压正常者，醛固酮能够显著诱导心肌纤维化，且能上调TGF-β信号通路。李晟等[18]对自发性高血压大鼠随机分组发现氯沙坦组及氯沙坦+螺内酯组大鼠收缩压均有降低，但后者降低更明显，更有深入研究显示TGF-β1、Smad 2、Smad 3蛋白表达显著减少，此机制可能是醛固酮受体拮抗剂螺内酯通过TGF-β1/Smads通路阻断醛固酮引发的纤维化。以上研究提示血压水平过高会分泌较多醛固酮，而高醛固酮含量会进一步通过TGF-β1/Smads通路诱导心肌纤维化。

2.3内皮素与TGF-β/Smads信号传导通路的相互作用对心肌纤维化的影响:血管内皮功能与高血压的发生发展密切相关，有相关报道显示TGF-β1高表达引起心肌纤维化与内皮素也密不可分。在高血压状态下，有扩张血管作用的一氧化氮形成受到影响；TGF-β1也抑制一氧化氮的产生，而促进缩血管物质内皮素-1(ET-1)的表达，血管活性物质的失衡不同程度的加速心肌细胞增殖和胶原合成而致心肌纤维化。ET-1还可诱导AngⅡ的合成致使心肌纤维化和心肌重塑。陈颖等[19]通过临床观察发现高血压患者血清中的ET-1含量明显高于正常成年人，并且血清ET-1水平与高血压的分级成正相关，血管内皮功能在高血压发病过程中起着重要作用。ET-1和TGF-β1通过相互刺激加速了高血压心肌纤维化的进程。

2.4其他因素通过TGF-β/Smads信号通路治疗高血压心肌纤维化:临床研究发现通过改变血流动力学可起到抑制纤维化的作用。白蒺藜总皂甙具有改善血液流变性的效果，章怡祎等[20]通过构建自发性高血压大鼠模型发现其能减缓心肌纤维化进程，降低TGF-β1表达水平，总结得到白蒺藜有效组分可通过调控TGF-β/Smads通路发挥抑制高血压心室重构的作用。由心脏肥大细胞分泌的糜酶在心肌纤维化中的病理生理作用受到学者们的广泛关注，肥大细胞脱颗粒后，糜酶可以通过白细胞介素、内皮素等使组织重构。有乳鼠实验研究发现，乳糜可促进鼠心肌成纤维细胞胶原合成而导致心肌纤维化，其机制可能与TGF-β1蛋白表达上调有关[21]。陈纪烨[22]等研究发现桂枝汤不同桂芍比例配伍可以改善盐敏感高血压大鼠的心肌纤维化程度，其机制可能与调节TGF-β1/Smads信号通路及减轻炎症反应有关。同时在部分实验中也发现了治疗心肌纤维化的有效药物，但其具体如何作用于该通路，计量该如何把握，副作用如何还有待进一步探究。由此观之，在高血压心肌纤维化过程中TGF-β/Smads通路激活发挥着重要的作用，减少TGF-β1基因的表达可减少心肌纤维化的发生，阻断此通路将会成为抗高血压心肌纤维化的重要靶点。

3 结语和展望

高血压病发病率高，导致心肌纤维化的机制复杂。但可以肯定若心脏长期处于压力负荷超载的状态，将引起心肌纤维化因子增加而导致心肌纤维化并最终致心力衰竭等终末期疾病的发生，因此如何预防和减轻心肌纤维化是我们的最终治疗目标。近年来TGF-β/Smads作为心肌纤维化过程中的重要研究靶点，已经得到深入探索。笔者查阅相关文献认真总结了它在高血压心肌纤维化过程中的作用机制，发现其与RAAS系统、内皮素等均有着密切的联系。RAAS系统阻断剂除降压外，也可以很好地抑制TGF-β/Smads通路的激活，并进一步抑制心肌纤维化。其他如ET1抑制剂等也对TGF-β/Smads通路有一定阻断作用。作为心肌纤维化的下游通路，若能进一步在抑制其上游诱发因素上取得突破性进展，将会在很大程度上延缓心肌纤维化的产生，这为高血压心肌纤维化的诊治提供了新思路。但目前激活TGF-β/Smads通路的其他上游因子还需要进一步挖掘，有一些作用于该通路抑制性药物的具体作用机理也待通过实验来明确。基于此，该通路可作为高血压心肌纤维化治疗的新靶点，为今后靶向药物的研发奠定理论基础，以期为高血压心脏病患者带来福音。