酒精性肝病研究进展

白云飞，赵红兵，冯梦函，刘巧玲，康晓婕，任晓玉

(1.内蒙古医科大学中医学院，内蒙古 呼和浩特 010000；2.呼和浩特市蒙中医院，内蒙古 呼和浩特 010000； 3.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010000)

1 定义

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)，又名酒精肝，是指因长期过量饮酒引起的慢性中毒性肝损伤。ALD以单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、纤维化和肝硬化为特征。短期酗酒可引起大量肝细胞坏死、肝衰竭甚至死亡[1]。

2 流行病学

ALD在欧美等发达地区是导致肝硬化最常见的因素。虽然我国 缺乏ALD全国性的患病率数据，但目前我国饮酒人群比例正在不断上升。数据统计表明北京302 医院肝病中因 ALD 住院的患者数量逐渐增加，占该院肝病总数的比例从 2002 年的 1.7% 增加到 2013 年的 4.6%[2]，因此，酒精导致肝损伤在我国已成为不可小觑的健康问题。

3 发病机制

ALD的发病机制尚未研究清楚，下面主要从氧化应激、肠 道微生物、遗传变异等方面介绍近年来ALD 发病机制的相关研究。

3.1 氧化应激

近年来有专家提出“二次打击”概念，乙醇第一次打击后，肠道细菌大量生长，过多的脂多糖被释放，氧化应激使活性氧化物增加，促进肝脏脂肪聚集，从而发生ALD[3]，脂肪肝细胞受到氧化应激相关的脂质过氧化和炎症细胞因子的第二次打击，导致肝炎、细胞坏死和肝纤维化[4]。

3.2 肠道微生物

在正常生理情况下处于相对稳定状态。大量酒精的进入会破坏这种稳定，从而被称为菌群失调。Bj Rkhaug等[5]提示长期重度饮酒者肠道中变形菌门、梭菌门和厚壁菌门增加。酒精患者和肝硬化患者中存在丰富的变形菌门和厚壁菌门菌群，过度生长的程度与肝损害的严重程度相关[6]。臧月等[7]提出长期大量的摄入酒精会破坏肠道屏障，引起菌群及其脂多糖移位，菌群的失调会激活基因TLR4，使肝脏内中性粒细胞聚集而导致ALD的发生发展。

3.3 遗传变异

ALD 一般具有家族聚集倾向，因为基因呈现多态性，而参与酒精代谢酶基因也是同样，部分病人氧 化乙醇的作用产生阻碍，并遗传，使下一代极易导致 ALD[8]。韦远欢等[9]认为ALD患者肝脏铁含量升高可能与下调肝脏铁调控表达有关，从而抑制小肠对铁的吸收，导致体内铁过量积累，铁超载是导致ALD病理损伤的重要因素之一。

3.4 自噬在ALD中的作用

ALD中的自噬是一种吞噬自身细胞内的分解代谢过程，以实现细胞自身的代谢需要和某些细胞器的更新。线粒体自噬是一种特殊形式，通过自噬选择性清除受损线粒体，降低氧化应激，维持呼吸链和线粒体能量生成的功能调节，从而避免细胞死亡。

随着饮酒时间的延长，酒精可抑制自噬。自噬抑制可阻止去除过多的脂滴、受损的线粒体和有毒蛋白质聚集物，这些物质在各种肝病的发展过程中产生，可导致脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化和肿瘤。

3.5 microRNA(miRNA)

肝脏含有多种miRNA，参与了与肝损伤相关的多种过程，如炎症、凋亡、 肝细胞再生等，也许miRNA的异常表达可能是多种肝脏疾病的致病因素。研究[10]表明在酒精作用下miRNA - 155、miRNA - 200a等的表达上调，而 miRNA - 122等的表达下调。miRNA - 155 缺少可减缓酒精作用的脂肪变性、肝损伤和氧化应激。研究表明，出生的小鼠，肝脏中没有 miRNA -122 时会出现脂肪变性，并在生长过程中慢慢发展为纤维化和肝癌。miRNA-122参与肝细胞脂质合成、脂质输出和胆固醇稳态。肝细胞miRNA-122过表达可缓解酒精诱导的血清ALT和肝甘油三酯水平升高。miRNA-200a过表达改变了BAX和Bcl-2等凋亡信号蛋白的蛋白水平，而miRNA-200a抑制剂的作用则相反。说明miRNA-200A对ALD肝细胞凋亡具有一定的调节作用。

4 酒精性肝病的治疗原则是

4.1 戒酒

随着饮酒量和饮酒人数的增多，ALD越来越常见。在ALD早期，戒酒不仅使肝功能的实验室检查、组织学和影像学表现在某种程度上得到改善，还能控制单纯性ALD，减缓肝的纤维化和肝硬化的加重[10-11]。完全戒酒会增加长期死亡率，因此戒酒是最重要和最有效的治疗方法，肝脏是人体最大、最复杂的器官，过量饮酒会改变大部分营养物质的新陈代谢[12-14]。

4.2 营养治疗

大部分ALD病人都会营养不良，可给予高蛋白、高能量、低脂饮食，着重增加维生素B、C、K、A、E和叶酸，并添加元素锌。动物实验证明，补锌能提高ADH活性，抑制CYP2E1[15]。研究表明，甜菜碱可以减少细胞S-腺苷高半胱氨酸(SAH)，保持S-腺苷甲硫氨酸(SAM)与SAH比值的正常范围，对抗酒精性肝损伤，所以甜菜碱使一种新型的营养 支持疗法[16]。

4.3 药物治疗

4.3.1 糖皮质激素

ALD的治疗中，糖皮质激素是相对有效的药物之一。认为糖皮质激素治疗ALD的基本机制是通过减少TNF-α、IL-6和IL-8，加强特征性炎症反应能力，阻止乙醛加合物的形成，其代谢物能抑制胶原蛋白[17]。研究表明，糖皮质激素不仅能使肝硬化的症状得到改善，还能逆转肝硬化的组织学特 征[18]。但因为个人体质差异等原因，大概40%的ALD病人对激素无效[19]。糖皮质激素治疗7天后，无效答者应停止治疗，然后立即对患者进行肝移植评估。

4.3.2 抗炎保肝药物

水飞蓟素、甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇等抗炎保肝药物具有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜等作用，应用于临床时能有效改善肝脏生化指标。在治疗过程中，应将抗炎护肝药物降到生化指标的最低值(非参考值)，并稳定3个月以上才能认为炎症基本恢复，而连续治疗12个月以上才能真正实现肝细胞的修复，即强调肝细胞的“愈合品质”。

4.3.3 抗TNF-a治疗

研究表明，肿瘤坏死因子(TNF)是ALD发生的因素之一。抗TNF-α药物阻断TNF-α介导的炎症，延缓或预防ALD的发生[20]。目前，治疗ALD常用的两种抗肿瘤坏死因子药物-α英夫利昔单抗和依那西普。英夫利昔单抗联合类固醇治疗在本研究中有效[19]。但是，英夫利昔单抗增加了治疗时的感染率，这可能导致死亡率的小幅度增加[21]。依那西普只能在短期内提高生存率[22]。因此，在治疗 ALD时要慎重选药，避免加重患者病情。

4.3.4 抗氧化剂

目前用于治疗酒精性肝病的抗氧化剂有N-乙酰半胱氨酸(NAC)和美他多辛。NAC能促进细胞内谷胱甘肽的生物合成，对肝细胞解毒，减少氧化损伤。一项研究表明，N -乙酰半胱氨酸与类固醇激素联合使用在提高生存率方面存在一定的局限性[23-24]。美他多辛对完全戒酒的患者比服药时继续饮酒的患者更有效。然而，由于其代谢机制和临床意义尚不清楚，因此美托洛辛在临床上的应用还不广泛[25]。

4.3.5 其他药物

ALD的其他治疗药物包括多不饱和卵磷脂 、秋水仙碱、丙基硫氧嘧啶等。下面简要介绍这几种药物的治疗过程，多不饱和卵磷脂是从大豆中提取的一种细胞膜成分。可改善酒精性肝损伤的组织学改变，减少星状细胞的活化。秋水仙碱可阻止胶原蛋白的生成，提高胶原酶活性，干扰胶原细胞运输，从而影响肝纤维化的形成。丙基硫脲嘧啶通过干扰酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的缩合来控制甲腺嘌呤的合成，通过阻止代谢来治疗ALD[26]。

4.3.6 中药

目前，随着中医药研究的深入，治疗酒精性肝病方面，中医获得得了突破性发展。红参中富有大量的人参皂苷，可抑制脂 肪生成途径来改善慢性酒精所导致的肝组织病理学改变和肝脏TG含量[19]。柴胡、芍药、丹参等具有健脾、祛湿、舒肝、理气的作用，可改善ALD的病理变化。研究表明，柚皮苷、甘草酸苷、天麻素、海藻酸寡糖等对ALD有一定的调节作用。虽然目前仅限于动物实验，但在不久的将来对于改善患者症状和预后一定会有帮助。

4.3.7 肠道微生物(IM)

实验表明，肠肝轴和肠道菌群在ALD发病中起重要作用。酒精不仅会诱发肠道疾病，还会增加肠道通透性，导致病原体相关分子模式水平的增加，如脂多糖(LPS)和从肠道到肝脏的微生物产物运输(细菌易位)。LPS是一种能激活Kupffer细胞上的toll样受体4，导致ALD产生炎症[27]。近年来，有专家提出了用益生菌、益生元、抗生素、粪便菌群移植(FMT)来调节肠道菌群，有效防止肠道菌群变化引起的有害炎症反应，从而防止疾病发展[28-29]。益生元可以防止由酒精引起的氧化组织损伤，因为酒精会破坏肠道屏障的完整性。同时，益生元可以减少肠道细菌的过度生长，改善酒精性脂肪性肝炎。抗生素不仅会影响肠道菌群的组成，还会减少有害菌群的数量、LPS的释放以及相关的炎症反应[30-33]。相关研究表明，FMT后SAH患者肠道菌群功能调节明显改善。

4.3.8 干细胞治疗

最近的研究表明，干细胞可以有效地减少肝炎和改善肝纤维化，并可能是一种有希望的治疗肝硬化患者[34]。间充质干细胞(MSC)产生的细胞因子通过Fas/FasL途径直接阻止肝星状细胞的激活，导致肝星状细胞死亡[35]。类似的报道表明，间充质干细胞有助于促进肝细胞再生和内源性肝细胞增殖[36-37]。研究表明，自体动员骨髓间充质干细胞注射对ALD有一定作用[38-39]。

4.3.9 肝移植

除药物治疗外，终末期肝病也可以采用肝移植来治疗。在美国，大多数移植机构要求AH患者在肝移植前戒酒6个月，以减少患者对酒精的依赖，减少并戒酒[40]。对 Child - Pugh 分级为 C 级和/或 MELD≥15的酒精性肝病患者，肝移植的存活有益的。除此之外，临床上应该评估 患者的病情，在肝移植前后定期筛查并控制心血管疾病及肿瘤危险因素，避免引起其他肿瘤的发生。

4.3.10 新治疗靶点

目前，肝移植是治疗ALD的好方法，但供体严重短缺。需要新的治疗方法来提高ALD患者的生存率。最近的研究为ALD的潜在治疗靶点提供了信息，如CXC趋化因子、IL-22和内源性大麻素[41]。肝脏CXC趋化因子家族表达可导致中性粒细胞升高，这与患者生存时间及门脉高压程度相关[42]。Il-22具有抗氧化、抗凋亡、抗血管、增殖和抗菌作用，可用于治疗酒精性肝病患者[43]。内源性大麻素受体参与ALD[41]。大麻素受体1是纤维化的启动子，大麻素受体2是纤维化的抑制剂[44]。但是，因为目前这类药物出现时间较短，还属于验证阶段，其未来的治疗效果值得我们去关注、应用。

5 总结

综上所述，根据目前治疗酒精性肝病措施来看，着重从戒酒、营养支持疗法、中西医治疗、手术治疗等方面进行。而中药的深入研究也在不断进步，在单味中药和复方中药的研究也取得了突破性进展。随着科学发展，酒精性肝病的发病机制必能研究清楚，那么，在治疗上如果能将中、西药两者的共同优势结合起来，一定是ALD治疗的 前景及研究方向。