糖尿病药物临床试验中低血糖不良事件记录及处理的现状研究

许步慧 尹卫 刘巧艳

摘要：背景 低血糖是糖尿病常见且易忽视的并发症，轻度低血糖降低患者生活质量及治疗依从性，严重低血糖可诱发心脑血管事件，甚至危及生命。低血糖风险也成为患者个体化治疗方案及血糖控制目标的重要影响因素。目的 探讨并分析项目中发现的低血糖不良事件记录、处理存在的问题。方法 收集本科室2019年-2020年进行的8项糖尿病药物临床试验项目机构报告中低血糖不良事件记录、处理和报告情况，并进行分析。结果 低血糖不良事件记录存在的问题包括研究者知晓事件滞后及处理不及时、低血糖不良事件漏记录、低血糖不良事件处理不规范、低血糖不良事件与试验药物因果关系判定不清等。产生上述问题的原因有研究者对低血糖不良事件重视程度不够，受试者低血糖规范处理知识缺乏，受试者对低血糖不良事件不重视，电话访视人员对低血糖处理规范知晓不全，培训与宣教不到位等。

关键词：糖尿病;药物临床试验;低血糖;不良事件

【中图分类号】R587.1             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）13--01

低血糖是糖尿病患者的常见并发症之一，对患者的身体健康和预后十分不利。采取有效的护理措施可降低糖尿病患者发生低血糖的概率，因此临床上对于糖尿病患者的护理给予了较高的重视[1]。

不良事件（AE）是指临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系[2]，是临床试验重要的安全性指标，也是机构质量控制中重点关注的问题。 2015 年 7 月 - 2017 年 6 月，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心依据《药物临床试验数据现场核查要点》[3]，对 313 个药品注册申请进行了现场核 查，形成了《药物临床试验数据核查阶段性报告》 [3]，报告指出现场核查发现的缺陷条款中安全性记录、报告方面缺陷约占 10.1%，而出现频次最高的缺陷条款是AE记录问题。可见不良事件的记录与报告是临床试验中最常见的质量问题。

笔者对2019—2020年本科室开展的糖尿病药物临床试验项目中低血糖不良事件的记录及处理进行调查，就糖尿病药物临床研究过程中低血糖不良事件记录及处理存在的问题进行分析，并提出建议和意见，以提升临床试验项目的安全性及质量。

1资料与方法：

1.1 研究范围 收集与总结本科室2019—2020年进行的8项糖尿病药物临床试验项目（申办方包括诺和诺德、赛诺菲、礼来、诺华等欧美大型制药企业）中低血糖不良事件的记录、处理情况。

1.2 研究方法 由糖尿病专科护士担任临床研究协调员，研究护士对糖尿病药物临床试验项目研究病历中低血糖不良事件是否漏记，记录是否规范，研究者处理是否及时规范，受试者低血糖处理是否规范等存在问题进行分析。

2 结果

对所有项目调查中发现的低血糖不良事件记录存在问题中，出现频次最多的是研究者获知时间滞后及处理不及时，共计14例，约占58.3%;其次是低血糖不良事件漏记录（表 1）。

3 原因分析

3.1 研究者获知时间滞后及处理不及时

在所有项目调查中研究者获知时间滞后及处理不及时最为常见，具体原因如下。

3.1.1药物临床试验项目发现不良事件的方法为：

每次访视时，可通过以下方法发现不良事件。

1）受试者或看护者主动提供的信息。

2）每次访视时，对受试者提出开放、非诱导性的问题。

3）由研究者、其他医务人员及家属观察到的异常。

4）从受试者日记卡中获取。

以上不良事件的发现方法，不适用于低血糖不良事件。低血糖是糖尿病潜在的严重并发症，持续的严重低血糖可导致意识丧失，造成永久性神经损伤，也会导致心律不齐、心肌缺血和心肌梗死，甚至导致患者死亡，因为患者对低血糖发作的恐惧感，可能导致其停止降糖治疗，从而阻碍血糖控制达标[4]。

在调查中发现90%的低血糖不良事件都是在访视时发现的，记录也是回顾性记录。直接导致研究者获知低血糖不良事件时间滞后，不能及时调整降糖方案，存在安全隐患。

3.1.2访视时间间隔在7-30天不等，平均间隔时间在15天。在访视间隔期间仅有10%的低血糖不良事件是当天受试者与访视者联系而获知。

3.1.3研究者在受试者同意参加糖尿病药物临床试验时对低血糖不良事件宣教不够，85%的受试者对低血糖不良事件不知晓。

3.1.4访视者大多数不是医务人员，对低血糖的危害知晓不足，不重视低血糖处理规范，不重视低血糖不良事件，不能及时反馈给研究者。

3.2低血糖不良事件漏记录

访视人员缺少临床经验，在进行电话访视时对受试者的低血糖事件不能做出正确的判断;受试者对低血糖概念不知晓，没有汇报低血糖的意识;少数研究者对低血糖不良事件司空见惯，忽略对访视人员及受试者的培训。

3.3低血糖不良事件处理不规范

受试者对低血糖后的规范处理依从性较低，具体原因有：害怕高血糖而不愿意在发生低血糖时吃15-20克的葡萄糖;怕疼不愿意监测血糖;认为低血糖吃些饼干、面包等比吃葡萄糖更好;认为出现低血糖症状时只需要休息一会就可以缓解。

访视人员在电话访视或现场访视时由于自身缺少专业知识，对受试者的低血糖健康教育不到位。

研究者知晓时间滞后，不能第一时间发现低血糖不良事件。研究者对访视人员及受试者的培训不够。

3.4低血糖与试验药物因果关系判定不清

不良事件与试验药物因果关系判定是不良事件监测中最关键和最困难的问题之一，它关系到药物的安全性评价和整体疗效评价的平衡。目前上市前新药临床试验多采用 5 级判定，即肯定有關、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关。研究者需要依据 AE 判断的 5 条原则对可疑事件进行分析[5]，以做出客观准确的判断。

糖尿病患者自身血糖调节机制较差，在不使用药物降糖的情况下也会出现低血糖，降糖药物加大了低血糖的风险。糖尿病患者发生低血糖的原因有：降糖药物的使用，运动量过大，进食时间滞后，进食过少等。访视者查询低血糖原因不够详细，导致研究者判断缺少依据。研究者在做临床药物研究的同时承担繁重的临床工作，不能与受试者做细致的交流及指导。

4结语

在目前糖尿病各种新药进行临床试验的大背景下，受试者的安全对项目质量和数据可靠性影响深远。对于低血糖不良事件记录与报告，研究者应引起足够重视，应与其余不良事件区别对待，切实保障受试者的人身安全，加强培训与宣教。临床试验各方也应加强低血糖不良事件的质控与监管， 申办方、监察员、稽查员和机构质控员应重点加强对低血糖不良事件记录和报告的培训，避免记录滞后、漏记、处理不规范、判定不清。研究者应保证完整、准确地记录低血糖不良事件并做出及时有效的处理决定。通过多方的沟通和协调，共同促进临床试验项目质量的提升。

参考文献：

[1]  杜玲丽 . 多样性护理方式在糖尿病护理中的应用价 值 [J]. 中国医药科学.

[2] 国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].2003- 09- 01.

[3] 彭朋，元唯安，胡薏慧，等.《国家食品药品监督管理总局关于发布 药物临床试验数据现场核查要点的公告》解读[J].中国新药杂 志，2016，25（7）：771- 774.2013，3（4）：127-128，144.

[4] 中华医学会内分泌分会.中国糖尿病患者 低血糖管理的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（8）：619-623.

[5] 李博，高蕊，李睿，等.药物临床试验不良反应 / 不良事件关联性 判定方法研究探讨[J].中国新药杂志，2014，23（12）：1465- 1470.