EGFR-TKIs 在非小细胞肺癌中的耐药性及耐药后治疗方案的研究进展

张梦茹 曹德东 戈 伟

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉 430060

肺癌是导致癌症死亡的首要原因，占总体癌症死亡的18.0%，而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的病理分型[1]。NSCLC的恶性程度高，预后差，作为恶性肿瘤研究重点，多年来一直备受关注，靶向治疗在NSCLC 的治疗中发挥着重要作用。通过基因检测驱动基因阳性，并针对性采用靶向药物治疗，能显著改善驱动基因阳性NSCLC的预后[2]。其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC 最常见的驱动基因之一。PIONEER 研究[3]显示，亚裔NSCLC 患者EGFR基因的突变率高达51.4%，更易从靶向治疗中获益。对比传统的化疗，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治疗EGFR 突变的晚期NSCLC患者有效率更高，不良反应更小，治疗后的无进展生存期更长，逐渐成为一线治疗的首选[4]。因此研究该基因突变对指导疾病治疗有重要意义。

1 EGFR-TKIs 获得性耐药机制

引发EGFR-TKIs 获得性耐药的因素复杂多样，其中最为常见的是原发或继发T790M 点突变。除此之外，间充质上皮细胞转化因子扩增、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）扩增等是导致EGFR-TKIs 获得性耐药的重要因素。以下将对此具体展开。

1.1 原发或继发T790M 点突变

T790M 点突变是第一、二代EGFR-TKIs 最为常见的耐药机制[5]，即EGFR 基因20 号外显子790 位点苏氨酸T 被蛋氨酸M 取代后使EGFR 与ATP 口袋中EGFR-TKIs 的结合力减弱，从而导致EGFR-TKIs 耐药[6]。针对此类耐药机制，第三代EGFR-TKIs 奥希替尼应运而生。然而奥西替尼也不可避免地发生了耐药。而近期一项研究发现，Let-7c 调控的上皮-间充质转化导致EGFR T790M 突变的NSCLC 细胞对奥希替尼耐药[7]，提示原发或继发T790M 点突变在第三代EGFR-TKIs 奥希替尼耐药中也发挥了作用。由此可见，T790M 点突变不仅是第一、二代EGFR-TKIs 最为常见的耐药机制，同时也在第三代EGFR-TKIs 奥希替尼的耐药中发挥了作用。

1.2 间充质上皮细胞转化因子扩增

间充质上皮细胞转化因子扩增通过驱动ErbB3（HER3）依赖的PI3K 激活引起EGFR 突变的晚期NSCLC 细胞系对吉非替尼产生耐药性[8]，而Le 等[9]在42 例奥希替尼耐药的患者中检测到5 例间充质上皮细胞转化因子扩增（14%），仅次于EGFR C797 和L792 突变（26%），由此提出间充质上皮细胞转化因子扩增也是导致奥希替尼耐药的机制之一。此发现为奥西替尼耐药机制的研究提供了新思路。

1.3 HER2 扩增

HER2 的外显子20 的插入突变中，以结构框架中776 位点插入YVMA 为主，而表达HER2 YVMA 的癌细胞对厄洛替尼和吉非替尼均表现出耐药[10]。2018 年一项体外试验发现，常见的HER2 突变体对11 种EGFR/HER2-TKIs 产生了不同的敏感性，分子动力学模拟显示，突变体药物结合口袋体积减少，对于酪氨酸激酶抑制剂的亲和力则显著降低[11]。这对于与HER2 突变有关的EGFR-TKIs 耐药研究具有一定的参考价值。

1.4 PI3K/AKT 信号通路的激活

PI3K/AKT 信号通路贯穿于NSCLC 的发生、发展过程，通过上调腺苷酸转移酶、AXL 激酶、PAKs 等的水平，可以直接或间接激活PI3K/AKT 信号通路，从而介导EGFR-TKIs 继发性耐药[12]。此外有研究发现，在NSCLC 吉非替尼耐药机制中ABCG2 具有重要作用，通过调节PI3K/AKT 信号通路能够逆转ABCG2 介导的NSCLC 靶向耐药[13]。这或许能为解决EGFR-TKIs耐药性问题提供新思路。

2 EGFR-TKIs 获得性耐药后后续治疗

靶向治疗在NSCLC 患者的治疗中具有相当重要的作用，而EGFR-TKIs 获得性耐药后的后续治疗方案一直是热门研究课题。以下将对EGFR-TKIs 获得性耐药后后续治疗方案的最新研究进展进行阐述。

2.1 多次低剂量治疗

Fernandes Neto 等[14]报道了一种多次低剂量治疗模型在EGFR 突变型NSCLC 中的试验，证实当使用3D（RAF+ERK+MEK）或4D（EGFR+ERK+MEK+RAF）抑制剂组合时，仅20%的单个有效药物剂量，MAPK信号的传导和增殖就被完全阻断，且经多次低剂量模式治疗的EGFR 突变型NSCLC 细胞不会产生耐药性，证明了使用小剂量的多种药物预防和治疗NSCLC细胞对EGFR-TKIs 耐药的有效性。多次低剂量治疗模型不失为EGFR-TKIs 耐药后继续治疗的一个方向。

2.2 联合治疗

2.2.1 联合化疗 培美曲塞是临床上常用的EGFRTKIs 获得性耐药后联合化疗药物。多项研究证实，对EGFR-TKIs 耐药后的晚期NSCLC 患者，培美曲塞联合EGFR-TKIs 临床疗效确切，明显提高患者客观缓解率及延长中位无进展生存时间，且安全性较高[15-17]。由此可见，EGFR-TKIs 耐药后联合培美曲塞具有肯定的获益。

2.2.2 联合放疗 放射治疗可破坏肿瘤细胞的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），使细胞无法正常分裂，引起肿瘤细胞损伤或分裂失败，从而起到治疗肿瘤的作用[18]。早有研究发现，连续低分割照射后，PI3K/AKT 信号通路基因、调控肿瘤细胞周期、DNA修复和核苷酸代谢相关的基因等均同步发生了变化。EGFR 激活PI3K/AKT 信号传导通路，促进细胞的生长和生存信号的传递[19-20]。目前有关EGFR-TKIs 耐药后联合放疗的研究相对较少，但这无疑具有一定研究价值。

2.2.3 联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）肿瘤的免疫逃逸是肿瘤的特征性改变，针对肿瘤免疫逃逸机制的免疫疗法被认为是恶性肿瘤最有前景的治疗方法，其中ICIs 以其显著的临床疗效而备受关注[21-23]。有研究报道，EGFRTKIs 使用前后细胞程式死亡-配体1 的变化情况，显示28%的患者在对EGFR-TKIs 耐药后程式死亡-配体1 表达水平发生了动态改变[24]，这可能是一些患者EGFR-TKIs 耐药后二线应用免疫治疗效果较好的原因，提示耐药后人群可以尝试免疫治疗。近期有学者发现，ICIs 单药治疗EGFR-TKIs 耐药晚期NSCLC 患者的效果较差，而ICIs 联合化疗/联合化疗+抗血管生成治疗/联合抗血管生成治疗/联合放疗能显著提高疗效，改善患者的预后[25]。近年来，ICIs 已成为NSCLC 综合治疗的热门课题，将之应用于EGFR-TKIs 耐药后的继续治疗，将使EGFR-TKIs 耐药的研究进入新的阶段。

2.2.4 联合贝伐珠单抗 既往研究证实，贝伐珠单抗联合第一代EGFR-TKIs 一线治疗晚期EGFR 突变阳性NSCLC 能显著改善NSCLC 患者的客观缓解率、疾病控制率及无进展生存期[26]。而近期有多项研究发现，第一、二代EGFR-TKIs，如阿法替尼、埃克替尼等，与贝伐珠单抗联合治疗克服奥希替尼耐药性并延长患者生存期[27-30]。更多的EGFR-TKIs 耐药后联合治疗方案有待研究。

3 小结与展望

对于有药物敏感突变的优势人群，靶向治疗显示出的效果明显优于化疗，然而耐药性的出现不可避免，这是EGFR 突变型NSCLC 患者治疗的主要障碍。以EGFR-TKIs 耐药机制为切入点，从而研制出新的治疗药物或治疗方式，是相关研究的重中之重。寻找更多潜在靶点及EGFR-TKIs 耐药机制的深入研究，克服NSCLC 患者对EGFR-TKIs 的耐药性，从而提高靶向治疗临床效果、患者生活质量，延长生存期限，对NSCLC 研究具有至关重要的意义。期待未来有更多科学研究为临床治疗提供依据，为肺癌精准化医疗添砖加瓦。