食欲素受体拮抗剂用于治疗酒精依赖的研究进展＊

郭磊，李发平，胡阿倩，傅潇雅，向小军

（中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙 410011）

1 酒精依赖的治疗现状

酒精作为全球范围内使用最为广泛的成瘾性物质，不仅给人类健康带来巨大危害，也是造成全球疾病负担的重要原因，寻找一种可以降低酒依赖患病率和复发率的药物迫在眉睫。目前国内外用于治疗酒精依赖的药物种类繁多，包括苯二氮类药物、戒酒硫、阿坎酸、纳曲酮和托吡酯等，尽管这些药物在临床上取得了一定疗效，但仅有戒酒硫、阿坎酸、纳曲酮被美国食品药物监督管理局（United States Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗酒精使用障碍[1]，而这些药物在我国均未正式获得国家食品药品监督管理局批准。

2 食欲素及其受体的发现与功能

1998 年，Sakurai 等人在下丘脑发现两种可以促进摄食行为的神经肽，并将其命名为食欲素A（Orexin-A）和食欲素B（Orexin-B），前者是含33 个氨基酸的多肽，后者是含28 个氨基酸的线性肽[4-5]。两者分解自同一蛋白前体，通过两种G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs），即食欲素1 受体（OX1R）和食欲素2 受体（OX2R），发挥作用[4-5]。食欲素神经元在下丘脑特异性表达，接收来自调节情绪、昼夜节律和自主节律等相关脑区的信号传入。食欲素受体则在整个中枢神经系统广泛分布，OX1R 在前额叶皮质和蓝斑核（locus coeruleus, LC）中表达较高，OX2R 在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）和特定的下丘脑区域表达较高，而中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）则对两种受体表达相近[4，6-7]。但两种受体对食欲素的亲和力不尽相同，OX1R 对食欲素A 的亲和力远高于食欲素B （约30～100 倍），而OX2R 对食欲素A、B 的亲和力相当[4]。食欲素受体的不同分布及对食欲素的不同亲和力，为食欲素参与机体多种生理调节提供了结构基础。

食欲素最初因能促进动物摄食而命名，向大鼠侧脑室注入食欲素A 可剂量依赖性的刺激大鼠进食，而食欲素缺乏的动物则表现为活动减少、体重增加。食欲素在维持睡眠—觉醒中也发挥着重要作用，食欲素基因敲除的小鼠存在严重的嗜睡现象，可导致发作性睡病（narcolepsy）[8]。有趣的是，长期使用兴奋活性物质（如安非他明）治疗嗜睡症的患者却很少出现物质滥用的情况[9]，随后研究发现有物质滥用史的动物和人脑中的食欲素神经元数量表达明显增多[10-11]，这又揭示出食欲素在物质奖赏中的重要作用。随着研究进一步的深入，人们发现食欲素也可调节应激反应和情绪行为[12]。近年来还有报道指出，食欲素在心脑血管疾病、自身免疫性疾病、肿瘤相关疾病的发生发展中也发挥着重要 作用。

3 食欲素及其受体在酒精依赖中的作用

酒精成瘾是一个复杂的过程，酒精可激活中脑腹侧被盖区的多巴胺奖赏系统，增加伏隔核突触间隙的多巴胺（dopamine, DA）水平，提高奖赏效能。长期的酒精摄入则会使神经系统产生适应性改变，进一步改变动机和行为，导致依赖发生。近年来研究发现食欲素也可增加中脑边缘系统“奖赏通路”的多巴胺水平，使机体产生欣快感和奖赏效应[13]，并进一步提高药物诱导的突触可塑性，在成瘾过程中发挥重要作用[14-15]。现已有大量研究证实，食欲素参与包括酒精在内的可卡因、吗啡、甲基苯丙胺等多种物质的成瘾过程[12]。

食欲素与酒精依赖的研究目前主要基于大量的动物实验，Lawernc 等人率先发现慢性酒精的摄入可增加食欲素受体的表达，而OX1R 拮抗剂可在不改变水摄入的情况下减少酒精的摄入[13]。在酒精复饮方面，OX1R拮抗剂SB-334867 可完全消除由嗅觉线索诱导的酒精复饮[13]，OX2R 拮抗剂JNJ-10397049 则可阻断已消退的酒精CPP 行为重建[16]。尽管目前关于食欲素和酒精依赖的临床研究较少，但有研究发现酒依赖患者戒断早期血浆食欲素A 浓度升高，且升高程度与戒断反应呈正相关[17-18]。以上结果均表明食欲素及其受体在酒依赖形成与复发中发挥了重要作用，食欲素受体拮抗剂也被证明可以减少酒依赖的形成。

4 食欲素受体拮抗剂的研究进展

自1998 年食欲素系统被发现以来，针对食欲素受体拮抗剂的药物研发就一直受到广泛关注，但目前仍主要针对睡眠改善。葛兰素史克（GlaxoSmithKline, GSK）公司在2001 年率先研制出首个选择性OX1R 拮抗剂SB-334867，它对OX1R 的选择性约是OX2R 的50 倍，可以有效改善快速眼动（REM）睡眠[19-20]。随后GSK 公司又相继研发出同属杂环脲类的SB-408124、 SB-410220 以及SB-674042[21]，虽然它们的口服利用度较前提高，但却难以通过血脑屏障。相比之下，艾可泰隆（Actelion）公司研发的OX1R 拮抗剂ACT-335827，该拮抗剂的口服生物利用度更高，且更容易透过血脑屏障[22]。研发初期研究者们发现OX2R 在维持睡眠觉醒平衡中发挥更重要的作用，因而对OX2R 的研发热度也更高。自2003 年日本Banyu 公司研发出第一个选择性OX2R 拮抗剂后，目前经临床试验确认能促进和维持睡眠的OX2R 拮抗剂有EMPA、TCS-OX2-29、 JNJ-10397049、MK-3698、Seltorexant 以及MK-1064 等[23]，其中Seltorexant 在治疗失眠的Ⅱ期临床试验中可以延长患者睡眠总时间、缩短睡眠潜伏期，且安全性良好，已成为失眠治疗的临床备用药[24]。而研究者们发现同时抑制两个食欲素受体可以更有效地促进睡眠[25]，目前处于临床研究阶段的双重OXR 拮抗剂就有Suvorexant、SB-649868、MK-6096/Filorexant、Lemborexant/ E-2006、Almoreant 和Daridorexant/ACT-541468 等，其中Suvorexant[26]和Lemborexant[27]已分别于2014 年和2019 年被FDA 批准上市，用于治疗成人失眠。

5 食欲素受体拮抗剂治疗酒精依赖的研究进展

酒依赖表现为对酒精的渴求、不受控的过度饮酒，以及戒酒后出现明显的戒断症状如躯体不适、焦虑、抑郁、失眠等。现已证实食欲素参与了酒依赖的发生发展，食欲素也被视为阻断酒依赖形成的潜在靶点。目前OXR 拮抗剂已用于治疗成人失眠，这将有助于改善酒依赖戒断期间的失眠症状。而应激作为诱发酒精复饮的关键因素，OXR 拮抗剂可能对此同样有阻断效应[28]。此外，食欲素受体在大脑分布广泛，OXR 拮抗剂对酒依赖相伴随的精神症状如焦虑、抑郁等也可能起到改善作用[29]。目前美国国家药物物质研究所（NIDA）也已将OXR 拮抗剂列为开发新型抗成瘾药物的“最高优先级”[30]，并有望用于临床。

5.1 食欲素1 受体拮抗剂

到目前为止，关于OXR 拮抗剂治疗酒依赖的研究主要集中在减少实验动物对酒精的渴求和预防复发。SB-334867 作为最常使用的OX1R 拮抗剂，其在酒依赖动物模型中减少酒精摄入的作用已被多项研究证 实[13，31-32]，且它基本上不会减弱蔗糖和水等自然奖赏的动机[33]。低剂量的SB-334867 可以显著减弱小鼠的强迫性饮酒，提示了OX1R 拮抗剂治疗酒依赖患者强迫性饮酒的可能[34]。虽然SB-334867 对OX1R 的选择性约为OX2R 的50 倍，但高剂量下对OX2R 也有抑制作用[20]。这种“脱靶效应”的作用效果目前仍有待进一步研究，但对高动机行为的选择性作用表明OX1R拮抗剂可以通过降低对成瘾物质的渴求，从而为酒依赖等成瘾行为提供有效干预。

5.2 食欲素2 受体拮抗剂

随着对食欲素系统的进一步研究，OX2R 拮抗剂用在酒依赖的相关研究也逐渐增多。TCS-OX2-29 对小鼠的酒精摄入[35]、自我给药[36]及应激诱导的酒精复 饮[28]均有抑制作用，JNJ-10397049 则可以弱化小鼠酒精CPP 效应，阻断已消退的酒精CPP 行为重建[16]。临床试验则发现Seltorexant/JNJ-42847922[37-38]可改善抑郁症患者的抑郁情绪，提高睡眠质量。目前关于OX2R在酒精等物质成瘾中的作用尚未开展临床研究，但OX2R 参与睡眠调节、改善情绪的作用或许有望改善酒依赖患者的戒断症状。

5.3 双重食欲素受体拮抗剂

早期临床研究证实了Suvorexant 在不同剂量（20 mg、40 mg）下对失眠患者睡眠的改善，且两种剂量均表现出良好的耐受性，停药后也未出现反弹性失眠和戒断反应[39-40]。一项临床随机交叉试验显示，与唑吡坦相比Suvorexant 的滥用相关不良事件发生率较低[41]。Almorexant 和Lemborexant 用于治疗睡眠障碍的临床研究表明，两者在减少睡眠潜伏期和维持夜间睡眠上均有效，且对患者具有良好的耐受性[42-43]。此外，研究发现健康受试者口服Almorexant 时并不会增强酒精对人体的损伤[44]，且相较于苯二氮类药物，Almorexant对受试者造成的认知功能的损伤更小[45]，这或许也将成为OXR 拮抗剂的治疗优势。这些结果也让我们期待双重OXR 拮抗剂在酒精戒断期也可以发挥良好的睡眠促进作用，有效改善酒依赖患者的睡眠结构、减轻戒断症状。

但双重OXR 拮抗剂的使用安全性仍需进一步探究，一项临床试验就不推荐在使用Suvorexan 时饮酒，因为这种组合可能会降低使用者的警觉性并减弱日间工作记忆[46]。最近Suchting 等人率先将Suvorexant 用于可卡因依赖的临床治疗，这也是Suvorexan 首次用于成瘾相关的临床研究，其结果表明相较于健康对照组，Suvorexant 可改善可卡因依赖患者的睡眠、减少急性应激的生理反应并降低患者对可卡因的渴求[47]。值得期待的是，Campbell 等人已计划进行Suvorexan 酒依赖与失眠共病治疗的临床实验[48]，相信届时会给我们带来更有价值的发现。

6 小结

尽管OXR 拮抗剂最初的研发主要针对失眠患者，但大量关于酒依赖的动物研究显示OXR 拮抗剂对酒精的摄入、复饮以及戒断症状均有一定的改善，只是临床研究的匮乏让我们难以确定其临床效果。至于哪种OXR 拮抗剂是酒依赖患者更理想的选择，以及OXR 拮抗剂与其他现有治疗药物的合用会产生何种效应都是未知的答案。此外，尽管食欲素对饮酒的动机行为存在高度选择性，但其在机体多项生理活动中也发挥着重要作用，OXR 受体拮抗剂的使用是同时发挥减少渴求、调节情绪、改善睡眠等多重作用，还是破坏自然生理过程并产生不良反应，这仍值得我们思考。但若能更好地理解食欲素在酒依赖过程中的作用机理，将有助于我们提供出一个无副作用且更有效的治疗策略。但无论如何，OXR 拮抗剂在酒依赖治疗方面存在巨大的临床价值。