开展中医药比较效益研究思路及方法探讨*

何伟 佟雅婧 胡勇 李绍林

(陕西中医药大学基础医学院，陕西 咸阳 712046)

2009年8月，美国首先提出大力开展比较效益研究(comparative effectiveness research，CER)，并写入《美国复苏与再投资法案》，2010年成立“患者导向医疗效果研究所”专门服务比较效益研究。2010年4月GRACE促进会发布了好的比较效益研究(Good Research for Comparative Effectiveness，GRACE)准则用于指导观察性研究规范[1]。近年来，随着医疗成本不断升高，医保政策制定需求，患者参与治疗决策选择等因素，CER逐渐受到世界各国医疗卫生机构重视。CER是指比较不同干预措施或策略带来的实际效益，为临床决策和卫生政策的制定提供有效信息，为每个患者制定更加有效的干预措施,加快个体化诊疗中最佳方法的发现[2]。比较效益研究旨在迎合医师和患者选择临床医疗决策，也被称为“以病人为中心的结局研究(patient-centered outcomes research)”[3]，CER并非一种具体的研究方法，而是一种全新的临床研究理念，所采用的研究方法，虽然离不开循证医学及临床流行病学方法体系，但随着复杂干预措施疗效评价试验设计及分析方法更新，使CER研究理念体现愈加充分[4]。典型的CER具备如下特征[5]：①从群体及亚群体层面报告结果。②至少比较2种不同的干预措施。③从利弊2方面测量重要结局。④为病人或医疗决策者提供最详细的临床决策。⑤尽可能应用一切有利于医疗决策制定的方法及数据。⑥在真实临床医疗环境中应用干预措施。

1 中医药比较效益研究的主要思路

应基于循证医学、真实世界研究、大数据研究等理念，采取效力研究与效果研究结合、主动评价与被动监测结合等方式，综合评价不同干预措施的受益及风险。①基于循证医学研究理念：严格来讲，CER仍属于循证医学研究范畴，其由循证医学延伸和拓展而来。在研究理念上两者高度契合，均追求获取最佳临床证据，来指导医生及患者的治疗决策选择，因此，贯彻循证医学研究理念是CER研究的首要原则。②基于真实世界研究理念：CER强调在真实世界条件下，实施和整合不同干预措施和策略的利与弊[6]，所以采用真实世界研究理念，实施真实世界临床试验设计，符合CER评价的理念要求。③大数据研究理念：大数据研究理念在于针对研究数据整体，以揭示研究对象间的相关关系为主要目的，而不可以追求绝对的因果关系。④效力研究与效果研究结合：CER的提出仍然源自于“效力”和“效果”的研究问题[7]，而不论是严格试验条件下的效力研究，还是宽松试验条件下的效果研究，均从不同层面反映干预措施的有效性及安全性，其研究结果及结论，均可为临床决策提供有效证据。⑤主动评价与被动监测结合：采取前瞻性临床试验及注册登记式医院集中监测的主动评价，结合自发呈报的安全性被动监测，可较为全面评价临床决策的受益及风险。

2 适宜中医药比较效益研究的主要方法

2.1采用网状Meta分析方法评价中医药治疗效力 高质量的系统评价/Meta分析结果为最高级别循证医学证据，是临床决策制定及实施的主要参考依据之一。传统Meta分析多基于随机对照临床试验，具有较为严格的纳入及排除标准，研究对象的同质性好，属于典型的治疗效力评价，但由于试验组及对照组干预措施固定，难以满足中医药治疗措施复杂多样的临床实际情况。网状Meta分析(network meta-analysis，NMA)，又称多处理因素Meta分析(multiple treatments meta-analysis，MTM)，可对复杂多干预措施的临床疗效，进行直接治疗比较、间接治疗比较(indirect treatment comparison，ITC)及混合治疗比较(mixed treatment comparison，MTC)，其中，直接比较等同于传统Meta分析，为干预措施A与B的直接疗效比较[8]。间接比较通过干预措施A、B与相同比较对象C的有效性及安全性差异，间接比较A与B的治疗效力。混合比较则合并直接比较及间接比较结果，综合评价多干预措施间疗效好坏。NMA最大优势及特色是可以通过间接比较形成未曾直接比较的新的评价结果，从而使不同干预措施间实现全面的多重相互比较。

2.2采用真实世界临床试验设计评估中医药治疗效果 真实世界研究(real-world study，RWS)也属于一种临床研究理念，是指在临床实际用药情况下，评价干预措施的有效性及安全性信息。因具有样本含量大，研究对象宽泛(如年龄范围、特殊人群、合并病等)，多不采用随机及盲法，而按病情及意愿选择干预措施，评价周期较长，数据分析及质量控制更为复杂等特点，显著区别于效力评价的解释性随机对照临床试验(explanatory randomized control trial，ERCT)，为治疗效果研究。常见的真实世界研究有实用性临床试验(pragmatic clinical trial，PCT)、前瞻性观察性研究、队列研究、横断面调查研究等设计类型。目前，中医药RWS主要是基于HIS系统的回顾性分析，缺少前瞻性的不同中西医干预措施的疗效评价研究，缺乏切实符合真正的RWS特征的试验设计及实施案例。在设计中医药RWS临床疗效试验时，在样本含量估算基础上，尽量扩大样本量，以提升研究统计效能及结果准确性。在研究对象限定上，适当放宽年龄范围，如30～75岁。可允许纳入合并冠心病、糖尿病、高血压等中老年常见病多发病，除试验设置干预措施外，可保持并详细记录合并原发疾病的治疗用药情况。在评价指标上，应尽量选择总缓解率、疾病控制率等重要观测指标，或具有广泛临床意义的指标，如生活质量改善等。应着重开展证候疗效改善观察，以验证联合中医药治疗不仅可以增加疗效收益，还可降低毒副反应等安全性风险。而为了观察终点结局发生，需相应地延长评价周期，虽然这在一定程度增加了随访难度及失访风险，但对中医药临床效益判定非常重要。

2.3基于医院HIS系统大数据挖掘中医药治疗有效性 医院信息系统(hospital information system，HIS)是医院管理和医疗活动中进行信息管理和联机操作的计算机应用系统，主要包括医学影像信息系统(Picture Archiving and Communication Systems，PACS)、临床信息系统(Clinical Information System，CIS)、放射学信息系统(Radiology Information System，RIS)、实验室信息系统(Laboratory Information System，LIS)，HIS系统数据具有数据量大、信息丰富、来源可靠等优势[9]。用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的CER数据，主要涉及的是CIS系统数据，通过提取晚期NSCLC患者的一般信息(包括年龄、性别、职业、入院时间及天数、住院费别、住院费用等)、诊断信息(包括西医分型分期、中医证候分型、合并症、并发症等)、医嘱信息(主要包括用药及治疗情况)。采用回归分析，倾向性评分分析，工具变量分析等数据挖掘技术，减少研究的偏倚和混杂，从而提高比较效益研究的有效性和可信度[10]，此外，ISPOR还提到采用分层分析、结构方程模型等方法，用于非随机CER 数据分析，以减少非随机产生的混杂因素影响。目前，基于医院HIS系统的中医药数据挖掘较少，主要集中在中药上市后临床有效性及安全性再评价方面[11]，如王薇等[12]获取全国18家三甲医院HIS系统的52350例肺癌患者数据，发现我国肺癌患者的特点是老年患者、晚期患者比例高，证候以气阴两虚证为主，扶正类中药在治疗中应用频率较高。目前尚缺少中西医有效性的比较效益研究，这可能与HIS系统数据分析属于回顾性分析，非前瞻性观察设计，难以有效把控数据质量及完整性有关，但通过合理设计观测指标，纳入足够庞大数据，着眼于干预措施疗效的相关关系，可以得到切实解决。

2.4采用医院集中监测的注册登记式研究设计评价中医药治疗风险 注册登记研究(registry study，RS)为临床安全性监测方法，属于观察性研究。早在1905年丹麦尝试建立癌症注册登记，1930年英国开始创建癌症放疗的注册登记中心[13]。而医院集中监测属于安全性主动性监测方法，具有信息采集快速便捷，可在短期内收集到大量病例，有效提高研究效率，具有较好的实效性及外部真实性，其实质也属于RWS研究范畴。基于医院集中监测的中医药治疗风险RS研究，可以通过设计改良登记式表格，以纸质或网络平台方式实施登记，如实记录临床治疗的实际用药情况，重点评价疾病主客观症状或体征的出现时间、表现程度，及随治疗用药的改善变化情况，也要注意采集重要的结局观测指标，如疾病进展、复发、转移、死亡等，可适当设置采集血常规、肝肾功能、免疫学等实验室指标，以及时发现治疗导致的骨髓抑制及肝肾损害等安全性隐患。

2.5采用药物经济学方法评价中医药治疗经济性 进行CER研究不仅要全面评价不同干预措施的有效性，使临床疗效能够最大化，也要评价因过度治疗及毒副反应所带来的负面风险，还需考量治疗成本与效果间的关系，才可以作出正确而且切实可行的临床决策。在面对重大疑难杂症时，如恶性肿瘤，普通家庭往往难以承受其高昂的治疗费用，即使是常规化疗药物，也会因国产与进口原因，产生巨大差价。因此，经济因素是影响临床决策制定的又一关键因素。有研究[14]显示在晚期NSCLC治疗中，增加中医辨证治疗，在不影响治疗效果的前提下，不良反应率最低，但治疗成本没有显著性提高，具有较高的成本-效益比。而另一项研究则提示国产与进口吉西他滨在疗效及不良反应方面并无显著性差异，但在药物经济学上有优势[15]。因此，临床效益的经济性研究，可借用成本最小化分析(CMA)、成本-效果分析(CEA)、成本-效用分析(CUA)、成本-效益分析(CBA)等药物经济学研究方法[16]，综合评价中医药干预的独特性价比优势。

3 不足及展望

目前我国的CER研究仍处于起步探索阶段，而开展中医药CER研究更面临艰巨考验，如与国外CER研究水平比较差距明显；缺乏中医药CER相关专业人才及中医药CER规范方法及体系；CER研究以大型数据作为重要基础，但中医药数据库规模普遍偏小，应用范围相对较窄；需探索适宜大数据背景下中医药CER分析方法；基于真实世界研究理念的CER研究，如何处理效果与效力评价间的相互关系；在试验设计类型上，虽然多种实验性及观察性研究设计，上市前评价及上市后再评价研究方法，均可用于CER研究，但鉴于中医学理论本身及中药自身药理作用特点，仍需探索适宜中医药评价指标及疗效特点的CER试验设计[17]。

总之，CER作为一种全新的研究理念，缺乏严格判定依据，还需取决于研究者、评审者以及杂志编辑的观点[18]。因此，掌握CER研究理念核心内涵，是开展CER设计、实施及分析的关键所在。全方位评估中医药的临床效益、治疗风险、经济成本，并作出最佳临床治疗决策，是中医药CER研究的首要任务[19]。然而，随着精准医学方法的不断涌现，越来越多的新治疗选择及临床证据，使其CER变得复杂而困难，但可喜的是循证医学、临床流行病学、药物流行病学、大数据研究设计及分析方法的发展，为CER提供了有力的研究工具[20]。