PET/CT多巴胺受体显像早期诊断帕金森病的研究发展

包才华 贺 娟△ 舒意凯

1）内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010010 2）内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010010

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是世界排名第二的进行性神经系统退行性疾病［1］。中国＞65 岁的人群中约有1.7%的帕金森病患者，且每年会有10万以上新发病患者，给社会和家庭带来沉重的负担［2］。帕金森病的主要病理学特征是黑质致密区多巴胺（DA）能神经元的大量丢失和路易小体形成，PD 典型临床表现是静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍等运动症状，也可出现感觉障碍、自主神经功能障碍、精神认知障碍、快动眼期睡眠行为障碍等非运动症状［3］。目前临床确诊PD主要基于运动症状、体征及患者对左旋多巴治疗的反应，但大多数PD 患者早期临床症状不典型而难以诊断，且其病情的进展不易察觉。由于目前尚无阻断多巴胺神经元变性死亡的手段，一旦出现运动症状后往往不可逆，即使通过治疗，患者的生活质量也会大大降低，此时多巴胺能神经元死亡已达40%～60%，纹状体多巴胺水平已下降约80%［4］。近年来临床逐渐认识到对帕金森病患者进行早期干预能够延缓疾病进展，缓解运动和非运动症状，提高患者的生活质量。因此，早期诊断PD十分重要，但需要一个可靠的检查方法。目前已在临床上运用的影像学方法有正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）、单光子发射计算机断层成像术（single photon emission computed tomography，SPECT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）。因PD早期并没有特征性脑结构改变，对于PD 的早期诊断，诊断价值最高的是PET/CT 和SPECT，而PET/CT 相较于SPECT 图像更加清晰，阳性率更高。PET/CT 技术利用多种放射性核素在体进行功能成像，对大脑各部位的结构、功能、物质代谢差异，以及分子改变等进行实时显像，从而为PD 的早期诊断及鉴别诊断提供依据。PET/CT检测大致包括：（1）葡萄糖代谢（18F-FDG）显像，根据多巴胺能神经元对葡萄糖摄取率评估多巴胺能神经元变性缺失、神经元数量减少情况；（2）多巴胺能神经元突触前功能显像，根据多巴胺转运体密度及多巴脱羧酶的活性评估多巴胺能神经元的变化；（3）多巴胺受体显像，根据多巴胺受体直接显像评估内源性多巴胺的释放量［5］。

1 帕金森病PET/CT多巴胺受体显像

帕金森病PET/CT多巴胺受体显像是放射性示踪剂通过与多巴胺受体结合信号评估活体脑内多巴胺受体的分布、数目和功能信息，从而为PD 的诊断及鉴别诊断提供影像学依据。常用的受体显像剂有D1 显像剂11C-SCH23390、11C-NNC112，D2/3 受体显像剂11C-raclopride（11C-RAC）、11C-FLB457、11C-（+）-PHNO、18F-fallypride等［6］。

1.1 多巴胺受体多巴胺（3-羟基酪胺，DA）在运动、认知、感情、记忆、奖赏和药物成瘾中起至关重要的作用，并涉及多种不同的神经系统退行性疾病，其中PD 是最广泛认可的疾病。多巴胺与5 种紧密相关但功能独特的G蛋白偶联受体（GPCR）结合，这5 种独特的受体称为多巴胺受体，根据多巴胺受体的生物化学和药理学性质可分为D1 类和D2 类受体。因D1 和D5 亚型结构的同源性，统称为D1 样受体，而D2、D3、D4 三种亚型性质接近，统称为D2样受体。D1和D2受体广泛分布于中枢神经系统，D1受体的评估尚未达到临床意义，因此，许多研究集中在D2 样受体上，其中D2受体在纹状体中密集且广泛表达，D3 受体表达较低且受空间限制，在中脑核中最密集，其次是腹侧纹状体和苍白球，在背侧纹状体中表达最低，尽管在基底节中D3受体的密度是D1和D2受体的1/3～1/2，但D3受体于PD发病机制及药物治疗中的作用已经小有成果，还需进一步研究［7］。

1.2 PET/CT 多巴胺受体显像使用放射性 配 体11C-SCH23390 和11C-NNC112 对D1 受体系统进行的相关研究表明，在早期至中期阶段的PD 患者中，黑质纹状体和中皮层系统突触后多巴胺D1受体在PD中没有改变［8］。

RINNE 等［9］通过11C-RAC 测得，在早期未经药物治疗的PD 患者的纹状体中，与疾病主要症状对侧的壳核中D2 受体出现上调显像。通常认为这一发现代表了一种去神经超敏感性的形式，以补偿DA传递的减少。这一结果与动物实验一致，在MPTP 中毒的猴模型症状早期阶段，后纹状体中11C-RAC 结合增加［10］。随后多个试验也证明了这个结果，且壳核中D2/3受体的表达上调较尾状核更为广泛［11-12］。相关研究显示，早期未经治疗的PD患者，在患肢对侧尾状核头、壳核前部和壳核后部，11C-RAC 的结合指数（BPND）明显高于对照组［13］。此外，近年来的一些试验进一步证明了早期PD患者纹状体D2受体密度增加，以双侧壳核中、后部D2 受体上调为主，壳核前部、尾状核无明显变化，这种上调显像持续很长时间［14］。ANTONINI等［15］发现在早期壳核中D2受体的上调表现在随后的3～5 a可以转向正常。研究发现PD早期D2受体的结合增加，晚期D2受体的结合会降低［16-17］。

KAASINEN等［18］研究发现，使用高亲和力D2/3 受体放射性配体11C-FLB457 检查了以左侧肢体症状为主且未经药物治疗的病程为2 a的早期PD 患者，与对照组相比，纹状体外11C-FLB457 的结合电位无显著差异，因此，纹状体外的D2/3 受体亚型在PD 早期阶段未受到影响，左背外侧前额叶皮层区、左侧颞叶皮层区以及左右内侧丘脑的D2/3受体利用率显著下降，其中D2/3 受体可利用性迅速丧失可能受左旋多巴药物影响，但即使在未接受治疗的患者中，受体下降也表明该受体的丧失与疾病进程有关［19］。在特发性帕金森病早期药物初治患者中，D3丰富的大脑区域（腹侧纹状体和苍白球）11C-（+）-PHNO 结合减少，表明在PD早期D3受体可能会下调［20］。

2 多巴胺受体PET/CT显像在帕金森病诊断中的价值

临床上常用的病情评估表格受医患双方主观因素影响较大，且无法在分值上精确评估患者的病情进展。PD特异性分子探针可通过与多巴胺受体结合从而敏感地显示多巴胺受体的密度和其变化情况，评估内源性多巴胺的释放量，从而评估PD 患者的病情严重程度及进展。

2.1 多巴胺受体PET/CT 显像与帕金森病临床表现的相关性目前诊断PD 主要依赖于临床表现，但大多数PD 患者早期临床症状不典型而难以诊断，且其病情的进展不易察觉。STARK 等［21］通过18F-fallypride 对D2/3 受体的结合发现，药物洗脱后PD 患者的运动症状严重程度与壳核中D2/3 结合之间呈正相关，由于这种正关联仅存在于大脑的左半球，所以右半身表现出更严重的运动症状。这种相关关系与MASTRO 等［22］研究结果一致。相关研究通过11C-RAC测得尾状核和壳核的D2受体摄取增高与PD 患者的运动系统症状与部分非运系统症状的严重程度呈正相关，且与运动系统症状的严重程度相关更为密切，研究认为壳核起的作用更大［12］。此外，D2/3受体激动剂被认为是治疗PD 运动障碍的最有效方法［23］。在MPTP 中毒鼠研究中，D3 受体激动剂减轻了纹状体中的DA 消耗以及黑质中的多巴胺神经元死亡，改善了PD 小鼠的行为表现［24］，可以间接认为运动症状与D2/3结合性之间的相关性。在接受左旋多巴治疗的前5 a中，PD患者约50%会出现左旋多巴诱发的运动障碍（PD-LID），一旦出现PD-LID，患者病情恶化，药物控制的效果也会越来越差，从而生活质量大大降低［25］。研究发现，与无PD-LID 患者相比，有PD-LID 患者在苍白球中D3 受体结合增加，而在腹侧纹状体的结合减少［26］。

PD 患者多种非运动症状常早于运动症状出现，已证明D1、D2 和D3 受体具有在调节情感、奖赏相关和动机过程中的重要作用［27］。研究表明，在PD 的早到中期阶段，健康人群双侧背外侧前额叶皮层和扣带前皮层中，较高的MoCA 评分与11C-FLB-457 结合呈正相关，而在PD 患者中则没有，因此可以得出PD认知功能障碍与多巴胺受体的可利用性相关。在健康人群执行任务期间，有证据表明右眶额皮层中11C-FLB-457结合减少（指示多巴胺释放增加）。相反，PD患者在执行任务期间未显示出任何结合减少［28］。D3受体的激活或抑制可能与PD 患者中常见的情绪、行为、动机和记忆波动有关。研究表明，重度抑郁症存在中脑D3受体的表达下调［29］，且D3受体激动剂缓解了PD抑郁症状［30］。此外，D3受体的丢失可能与痴呆有关。痴呆型PD 患者D3受体结合水平降低，非痴呆型PD 患者结果正好相反［31］。但没有明确的迹象表明D3 受体表达可以作为PD 早期发作的诊断标志，对于将D3 受体的变化作为临床前PD 迹象的证据仍存在争议［32］。

2.2 多巴胺受体PET/CT 显像的鉴别诊断作用PD 患者的早期鉴别诊断比较困难，特别是因最初的表现可能有重叠的临床特征，如原发性震颤（ET）、血管性帕金森病（VP）、药物诱发的帕金森病（DIP）、多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP）和其他神经退行性帕金森综合征。因在预后和治疗方法上存在明显差异，因此，区分特发性帕金森病和不典型帕金森综合征很重要。使用11C-raclopride 分别检测早期PD与MSA、PSP黑质纹状体D2受体，早期PD 表现为D2 受体正常或上调，而MSA、PSP患者则利用率降低［33-35］。

3 PET/CT多巴胺受体显像的优势及局限性

3.1 PET/CT 多巴胺受体显像的优势PET/CT 具有功能成像的作用，目前依然是早期诊断PD最敏感、有效的影像学方法，具有较高的临床使用价值。多巴胺受体显像相对于其他PET/CT 显像，能直观地显示多巴胺受体的密度及变化情况，对亚临床期及早期PD 诊断有效，也可鉴别不典型帕金森综合征，准确度达75%～82%［36］。多巴胺受体PET/CT 显像可能有助于临床药物靶点的选择，监测药理或调节变化后的突触DA 水平，也对PD 的发生机制方面的研究有重要意义［37］。

3.2 PET/CT 多巴胺受体显像的局限性虽PET/CT是诊断PD最有效的方法，但检查所需费用高、测量时间长，且对于操作者的技术要求高，所以现在仍不能广泛应用到临床工作中。相对于其他PET/CT 神经影像检查，多巴胺受体显像更容易受疾病的病程、药物治疗、突触多巴胺含量的影响［38］。在PET 放射性示踪剂方面，现有的放射性示踪剂绝大多数不能很好地区分D2、D3 受体，从而不能准确测量单个受体的变化［39-40］。在鉴别诊断方面，多巴胺受体显像在区分MSA 和PD 方面的作用仍不如18F-FDG PET显像［41］。

PET/CT 多巴胺受体显像对早期PD 患者的诊断及鉴别诊断有一定的临床意义，相对于突触前、多巴胺代谢PET/CT 显像，PET/CT 多巴胺受体显像算是较新的显像方式，目前在诊断PD方面仍有很多局限，相信在不久的将来，可以发明更好的显像剂填补现在的不足。