他克莫司致癫痫1例

李 姗，章 萍，廖应熙，王晓丹，田稷馨，严海泓（中国医学科学院血液病医院/中国医学科学院血液学研究所，实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研究中心，天津 300020）

1 临床资料

患儿，男性，4岁，主因“皮疹2年，腹部膨隆1年，血象异常4个月”于2019年11月19日首次入院，完善相关检查，明确诊断为幼年型粒单核细胞白血病。2020年4月30日行造血干细胞移植，后予他克莫司胶囊、吗替麦考酚酯胶囊预防移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）。2 d前患儿出现腹痛、腹泻、排黄色稀水样便，每天约10余次，无黏液脓血便，呕吐3次，呕吐物为胃内容物，现为进一步治疗于2020年7月20日入我院。否认药物、食物过敏史，有输血史。无家族及遗传病病史。入院查体：T 36.9 ℃，P 120次·min-1，R 24次·min-1，BP 109/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。无贫血貌，有皮疹伴局部脱皮脱屑，诉轻微瘙痒，无疼痛。无黄染，无出血点，浅表淋巴结无肿大。咽部无充血，扁桃体无肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。腹部平坦，无压痛及反跳痛，肝肋下未触及。腹部平片示部分肠管略扩张、积气。上腹CT示肝脏增大，胆囊壁增厚，升结肠管壁增厚、管腔内气液平面，多组小肠内液体密度影，不除外肠梗阻。诊断：幼年型粒单核细胞白血病、移植物抗宿主反应（皮肤）、肠梗阻（不全性）。

2020年7月21日予他克莫司注射液[安斯泰来制药（中国）有限公司，规格：5 mg，批号：5A3438A]（1.25 mg，qd，ivgtt），磷酸芦可替尼片（5 mg，qd）、甲泼尼龙片（8 mg，qd）联合抗GVHD治疗，予注射用伏立康唑（100 mg，q 12 h，ivgtt）预防真菌感染，复方磺胺甲唑片（400 mg，q 12 h）预防肺孢子菌肺炎，注射用兰索拉唑（15 mg，qd，ivgtt）抑酸、保护肠黏膜，止泻、补液等对症支持治疗。7月24日测得他克莫司血药浓度39.16 ng·mL-1。7月25日临床药师建议他克莫司减量（0.35 mg，qd，ivgtt）并积极监测血药浓度。7月26日下午17时患儿突发神志不清、意识障碍、呼之不应，给予测生命体征：P 150次·min-1，R 30次·min-1，BP 106/63 mm Hg，SaO293%。查体：神志不清，精神差，浅昏迷状态，双眼向右凝视，双侧瞳孔不等大，右侧瞳孔对光反射迟钝，颈抵抗（+），心律齐、未闻及杂音，双肺呼吸音粗，腹部稍胀，双下肢微肿。立即予苯巴比妥钠注射液（0.07 g，im）镇静。当日19时患儿再发抽搐，表现为嘴角颤抖，双眼凝视。急查头颅CT未见异常，排除颅内出血及梗死病灶，诊断为癫痫。予咪达唑仑注射液（2.5 mg，st，iv）镇静等对症支持治疗。鉴于患儿此时有生命危险，临床药师紧急摸索条件测出患儿此时他克莫司血药浓度高达128.8 ng·mL-1，立即通知医生监测结果并建议停用他克莫司注射液、注射用兰索拉唑、注射用伏立康唑，并予甘露醇注射液（50 mL，st，ivgtt）降颅压等对症支持治疗。患儿于21时苏醒。7月27日患儿精神好转，测得他克莫司血药浓度为3.96 ng·mL-1降至安全范围。8月10日再次使用他克莫司注射液（0.25 mg，qd，ivgtt）抗GVHD治疗，其血药浓度为9.46 ng·mL-1，未再发生昏迷抽搐。8月24日患儿病情好转，准予出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应关联性评价标准，对本患儿发生的不良反应进行关联性评价：1）该患儿既往无类似抽搐及头部外伤史，无癫痫家族史。该患儿造血干细胞移植后未发现有中枢神经系统异常，连续输注他克莫司注射液6 d出现癫痫，与用药有时间相关性。2）他克莫司说明书记载有中枢神经系统毒性的不良反应；另有文献[1-2]报道造血干细胞移植术后患者在他克莫司血药浓度过高时出现癫痫，减量后自行消失。他克莫司致不良反应的病例资料分析显示41.8%涉及神经系统毒性。3）患儿发生癫痫时他克莫司血药浓度高达128.8 ng·mL-1，远大于安全浓度。停药并积极解救后他克莫司浓度降至3.96 ng·mL-1，患儿好转，用药与不良反应具有剂量相关性。4）查阅同期使用的磷酸芦可替尼片、甲泼尼龙片、复方磺胺甲唑片、注射用兰索拉唑药品说明书，均未提及癫痫的不良反应。伏立康唑引起神经系统不良反应的概率较低，且主要表现为幻视、头晕。采用Naranjo评估量表法评分为6分。综上，本例患儿癫痫“很可能”由他克莫司浓度明显升高所致。

2.2 神经毒性原因分析

他克莫司为钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），目前多个国际和国内指南推荐他克莫司为肾移植、肝移植维持期的核心免疫抑制剂[3]。伴随其在临床的广泛应用，其不良反应相关报道也逐渐增加。他克莫司致不良反应的时间跨度较大，多分布在移植术后1周到3个月内[2]。据最新统计，神经系统毒性的发生率约为6.6% ～ 41.8%[2,4-5]，最严重的神经系统毒性反应包括可逆性后部脑病综合征、谵妄、癫痫和昏迷。他克莫司产生神经毒性的原因可能与星形胶质细胞功能的改变、血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的破坏和神经递质清除有关[6]。他克莫司有较高的亲脂性，可通过BBB，与BBB处星形胶质细胞的细胞膜结合并进入细胞，导致BBB和白质损伤[7]。有研究表明CNI毒性可能源于干扰线粒体功能，如减少能量产生、细胞钙离子缓冲受损、蛋白酶和磷脂酶活化、一氧化氮合酶活化和自由基的生成，从而引发细胞凋亡[8-10]。

2.3 影响他克莫司血药浓度的因素分析

影响他克莫司血药浓度的因素很多，他克莫司血药浓度/剂量比（concentration/dose，C/D）与CYP3A4、CYP3A5基因多态性显著相关，且CYP3A5的基因多态性是造成该药药代动力学个体差异的主要原因。研究[11]显示CYP3A5*1/*1、*1/*3基因型肾移植受者的各时间段他克莫司C/D值均明显低于*3/*3型受者，*1/*1基因型对他克莫司血药浓度影响较大，给予相同初始剂量时，很难达到目标血药浓度，从而导致药物浓度过低，发生急性排斥反应；而*3/*3型受者的血药浓度则保持较高水平，代谢波动范围较小，增加了药物毒性的发生率。

他克莫司是P-糖蛋白的底物，主要经CYP3A4/5酶代谢。器官移植术后患者通常使用质子泵抑制剂预防胃肠道并发症，两药联用会导致他克莫司血药浓度的波动。这可能与两种药物相互竞争CYP3A4代谢酶有关。当患者的CYP2C19和CYP3A5同为慢代谢型时，他克莫司与奥美拉唑或兰索拉唑联用，血药浓度均会明显升高，而与雷贝拉唑联用时则未观察到明显相互作用[12]。

伏立康唑通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，进而使细胞膜上的麦角甾醇缺失，影响其正常功能，造成真菌细胞死亡。他克莫司与伏立康唑经过相同的药物代谢酶，继而导致他克莫司在肝内消除障碍，造成体内药物蓄积。故上述2种药物合用易造成伏立康唑的代谢速度发生变化、他克莫司血药浓度过高等问题，引起不良反应。徐涛等[13]对造血干细胞移植后患者联用伏立康唑与他克莫司进行监测，结果显示他克莫司稳态谷浓度升高17.52%，伏立康唑稳态谷浓度下降29.45%。

2.4 临床应用建议

2.4.1 血药浓度监测 欧洲共识会议对他克莫司的剂量最优化规定为移植后l ～ 3个月的药物全血浓度范围为10 ～ 15 ng·mL-1，第二阶段（移植后3 ～ 12个月）为8 ～ 12 ng·mL-1，之后为5 ～ 10 ng·mL-1。> 20 ng·mL-1则易产生剂量依赖性的药品不良反应[14]。研究结果显示中国异基因移植受者个体间和个体内他克莫司浓度差异较大。移植后3 ～ 4周静脉滴注他克莫司浓度（Cv）值≥16.52 ng·mL-1，移植后5 ～ 6周口服他克莫司谷浓度（C0）值≥5.56 ng·mL-1，他克莫司峰浓度（C2）值≥7.83 ng·mL-1为最佳治疗方案[15]。本案例中，患儿发生癫痫危及生命时，临床药师采用酶联免疫分析技术，根据吸光度与浓度之间的关系紧急摸索条件准确测出患儿此时他克莫司血药浓度为128.8 ng·mL-1，及时为临床医生明确诊断提供依据。

2.4.2 应用他克莫司的注意事项 目前，他克莫司在预防GVHD方面广泛应用，同时也用于其他免疫性疾病的治疗。临床应用时建议如下：1）若条件允许，可在使用他克莫司前进行基因检测，注意基因多态性对血药浓度的影响。2）关注影响他克莫司血药浓度的相关因素如患者体重、肝肾功能、白蛋白、红细胞比容、合并用药等[16]。特别是与之存在相互作用的药物如唑类抗真菌药、质子泵抑制剂、钙通道阻滞剂、盐酸小檗胺及五酯胶囊等，以及部分植物提取物如葡萄柚汁、大黄蒽醌类等，可引起他克莫司血药浓度升高从而导致不良反应的发生[5,12]。3）他克莫司血药浓度个体差异大，治疗窗窄，治疗剂量与中毒剂量十分接近，因而对该药进行常规血药浓度监测和个体化剂量调整是十分必要的。建议将他克莫司的浓度维持在5 ～ 20 ng·mL-1[15]。4）在用药疗程较长时，注意观察是否产生肝肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、心血管并发症、脓肿和感染等。对于神经毒性尚无特异性治疗，常采取减少他克莫司给药剂量或停药改用环孢素替代治疗，同时给予积极对症治疗，必要时行CT、MRI检查。多数患者在调整用药方案后神经毒性症状均缓解。本案例提示在临床用药过程中，应加强对患者的药学监护，优化给药方案，以降低药品不良反应发生的风险，确保患者用药安全有效。