1例血小板减少的严重肾功能不全的肺栓塞伴房扑冠心病患者抗栓治疗的药学监护

陈丹霞，张誉艺，张小刚，马雅斌（同济大学附属东方医院药学部，上海 200038）

肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为发病原因的疾病或临床综合征的总称，肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞最常见的类型[1]。抗凝为PTE治疗的基础手段。房扑为心律失常的一种，抗凝原则与房颤一致[2]。但严重肾功能不全患者的抗凝方案与常规方案不同，因大多数抗凝药物主要通过肾脏清除，严重肾功能不全患者在应用过程中可能存在药物蓄积的现象，从而增加出血风险[3]。本文通过讨论1例使用肝素引起血小板降低的严重肾功能不全的肺栓塞伴房扑冠心病患者的抗栓治疗，探讨抗栓药物的合理选择及监护特点。

1 病例概况

患者，女性，65岁，60 kg，因“经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后半年，胸闷气促伴双下肢水肿不适3个月”于2020年6月5日入院。既往有高血压病史15年，糖尿病病史20年，脑梗死史2年，冠心病行PCI术先后植入支架三枚，最近一次PCI术时间为2020年1月，术后规律冠心病二级预防治疗。2020年3月2日出现胸闷气促伴双下肢水肿。入院诊断：冠心病PCI术后、心功能Ⅲ级、高血压3级（很高危）、2型糖尿病、脑梗死后遗症。入院检查：肌酐364 µmol·L-1，D-二聚体6.04 mg·L-1，氧分压58 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），Hb 102 g·L-1，PLT 126×109·L-1。心电图示异位心律、心房扑动（2∶1房室传导阻滞）、T波改变。双下肢重度凹陷性水肿，左侧肌力正常，右侧上肢肌力Ⅲ级，下肢肌力Ⅲ级，其余正常。

2 主要治疗经过

入院后予阿司匹林及氯吡格雷抗血小板、地高辛强心、托拉塞米利尿，及其他对症治疗。6月8日，HR 47次·min-1，BP 186/86 mm Hg。APTT 29.9 s，D-二聚体6.04 mg·L-1，B型钠尿肽前体14 161 ng·L-1，肌钙蛋白0.16 mg·mL-1，氧饱和度91.0 %，氧分压58.74 mm Hg，心脏超声示右房室及左房增大，肺动脉收缩压66 mm Hg，肺动脉干显示不清，少量心包积液。临床药师建议停用地高辛、阿司匹林，予肝素钠（4000 IU，qd，iv），后以1000 IU·h-1持续静脉泵入。6月10日，Hb 76 g·L-1，PLT 79×109·L-1，肌酐233 µmol·L-1，氧分压62 mm Hg，APTT 48 s。6月11日，BP 140/85 mm Hg，氧饱和度86%，中心静脉压300 mm H2O，考虑肺栓塞。予无创呼吸机通气（6月11日 – 7月3日）。6月12日，Hb 62 g·L-1，PLT 63×109·L-1，APTT 50 s。药师考虑可能为肝素诱导血小板减少，建议停用肝素钠。6月13日，PLT 74×109·L-1，Hb 61 g·L-1，尿蛋白（+++）。6月16日，D-二聚体12.8 mg·L-1。6月18日，PLT升至120×109·L-1，HIT抗体检测混合抗体IgG、IgA、IgM均为阴性。6月19日，患者房扑63次·min-1，BP 182/81 mm Hg。予依诺肝素钠（2000 IU，qd，ih）。6月20日，右下肢浮肿明显，肌酐160 µmol·L-1，D-二聚体15.2 mg·L-1。将依诺肝素钠加量至4000 IU，qd，ih。6月21日，右下肢水肿显著，鼻导管吸氧，氧饱和度80%，粪隐血（–）。6月26日，加用肾衰宁胶囊（4粒，tid）。6月29日，鼻出血，停用肾衰宁胶囊。7月5日，加用华法林钠片（2.5 mg，qd），7月7日监测INR 2.1，停用依诺肝素钠。7月10日，患者好转出院。

3 临床药学监护

3.1 患者行抗凝治疗的必要性

本例患者合并冠心病、高血压、糖尿病、心功能不全、脑梗塞史、慢性肾功能不全等多种疾病，冠心病PCI术后房扑，抗凝原则与房颤相同，栓塞风险CHA2DS2-VASc评分[2]8分（女性1分，65岁1分，心衰1分，脑梗史2分，糖尿病1分，高血压1分，PCI术后1分），卒中风险高，但同时患者也存在抗凝治疗致出血的高危因素：高龄、脑梗塞史、肾功能异常、同时服用其他抗血小板药物（出血风险的评估HASBLED评分3分）。患者D-二聚体6.04 mg·L-1，氧饱和度91.0%，氧分压58.74 mm Hg，结合心脏超声结果，高度怀疑肺栓塞，但患者严重肾功能不全，为避免造影剂对肾脏造成损害，暂未对患者行CT肺动脉造影。当临床上高度怀疑肺栓塞时可在确诊之前尽早启动抗凝治疗。故临床药师建议医生对患者立即进行抗凝治疗。

3.2 抗栓方案的选择

患者PCI术后半年，且植入三枚支架，存在较高支架内血栓的风险，根据《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》[4]及《冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识》[5]，对重度肾功能不全（肌酐清除率CrCl < 30 mL·min-1）的患者，首选阿司匹林+氯吡格雷；对高出血风险（HASBLED评分≥3分）需抗凝的患者，新型口服抗凝药（new oral anticoagulant，NOAC）或华法林+阿司匹林或氯吡格雷双联抗栓至12个月；对肺栓塞的患者，选择华法林或NOAC+氯吡格雷的双联疗法至12个月。患者支架术后半年，目前的抗栓方案为双联抗血小板药物，临床药师建议医生在抗凝的同时联用一个抗血小板药物以减轻出血风险，医生接受建议，于入院第4天停用阿司匹林。

3.3 抗凝药物的选择

对于初始抗凝药物的选择，2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》建议[1]，急性期肠外抗凝药物推荐低分子肝素、普通肝素、磺达肝癸钠。在治疗剂量下，肝素的清除主要通过网状内皮系统摄取，肾功能不全不影响其半衰期，肝素是CrCl < 30 mL·min-1的首选抗凝药物[6-8]，但由于可能会引起肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），且需监测APTT。低分子肝素引起HIT的概率低于普通肝素，但低分子肝素由肾脏清除，肾功能不全者暴露量增加导致出血风险增大，需减量使用并监测血浆抗Xa因子水平以指导剂量调整，CrCl < 30 mL·min-1时不宜使用。患者入院测肌酐364 µmol·L-1，计算CrCl为15.21 mL·min-1，同时使用抗血小板药物，故不建议选用低分子肝素抗凝；磺达肝癸钠在CrCl < 30 mL·min-1时禁用。对严重肾功能不全（CrCl< 15 mL·min-1）和血液透析的患者，如需抗凝治疗，应选择华法林，可根据INR调整华法林的用量[9]。因此入院时建议停用抗血小板药物阿司匹林，同时加用普通肝素进行急性期抗凝，通过监测APTT进行剂量调整。后过渡至华法林进行长期抗凝，密切监测INR，使INR维持在2.0 ～ 3.0。根据指南的推荐剂量，肝素给予2000 ～ 5000 IU或80 IU·kg-1静脉注射，后以18 IU·kg-1·h-1持续静脉泵入。患者体重60 kg，首次剂量选择5000 IU静脉注射后维持剂量选择1000 IU·h-1持续静脉泵入。4 ～ 6 h监测APTT，根据APTT调整剂量，使24 h内达到并维持于正常值的1.5 ～ 2.5倍（45 ～75 s）。在肝素的剂量上，临床药师考虑患者同时使用抗血小板药物，为降低患者出血的风险，普通肝素首次剂量减量为4000 IU，维持剂量选择1000 IU·h-1。

患者6月5日PLT 126×109·L-1，6月8日使用肝素，6月12日PLT下降至63×109·L-1，考虑为肝素诱导故停用，6月18日PLT回升至120×109·L-1，混合抗体IgG、IgA、IgM均为阴性。对患者进行4Ts评分[10]：血小板减少≥50%且最低值≥20×109·L-1（2分）+使用肝素≤1 d（1分）+进展性或再发生的血栓形成（1分）= 4分，判断为中度可疑（4 ～ 5分），同时对患者进行HIT抗体检测为阴性，可排除HIT。6月19日患者肌酐下降至180 µmol·L-1，CrCl为26 mL·min-1，患者肾功能改善，且低分子肝素引起血小板下降的可能性较小，故选择依诺肝素钠（2000 IU，qd，ih），6月20日右下肢浮肿明显，D-二聚体上升至15.2 mg·L-1，提示下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）可能[11]，当日肌酐160 µmol·L-1，故将依诺肝素钠加量至4000 IU，qd，ih。

3.4 患者血小板降低原因分析

分析可能引起患者入院后血小板减少的药物可能为肝素类药物：①时间相关性与停药后反应，患者入院时血小板计数正常，6月8日使用肝素，6月12日因血小板降低停用肝素后，在停药24 ～ 48 h后血小板开始回升，停药第6天基本恢复正常。6月18日再次给予依诺肝素钠注射液，至停用未再出现血小板下降，可判断肝素引起的血小板下降，为Ⅰ型HIT[12]。Ⅰ型HIT较常见，一般在应用肝素5 d内发生，为一过性且可自行恢复，为非免疫性HIT，不会导致血栓或出血事件。②其他药物因素，患者在院期间同时使用氯吡格雷，但氯吡格雷为住院期间全程使用的抗血小板药物，故与血小板降低的时间相关性不如肝素类，可排除。③疾病因素，患者在院期间红细胞及血小板都存在降低的情况，患者有糖尿病，严重肾功能不全，极大可能引起贫血[13]，且在6月18日血小板恢复至120×109·L-1时，患者红细胞为66 g·L-1，未见明显恢复，患者粪隐血阴性，排除消化道出血引起的三系下降，故患者的贫血可能由于疾病原因导致，而血小板下降除了疾病原因外，由肝素类药物引起的可能性最大。④既往有相关报道。根据Naranjo法判定肝素与血小板下降的因果关系[14]，判定结果为“很可能”，可以判断发生血小板减少的不良反应与肝素类药物的使用相关。

3.5 肾衰宁的使用

肾衰宁的适应证为慢性肾功能不全，其中含有影响凝血功能的丹参、太子参、红花和牛膝。丹参具有活血作用，可扩张外周血管，改善微循环；太子参有抗疲劳作用，可引发口鼻等出血；黄连有降血糖、抗菌作用，也有抑制ADP诱导的血小板聚集及释放作用；牛膝具有降低血粘度、抗炎、镇痛、抗衰老作用；红花有抗凝血、抗血栓、扩血管作用。患者同时且需长期使用多种抗栓药物，患者本身存在较大的出血风险，因此不建议同时使用含有多种活血药物的肾衰宁胶囊。

综上，临床常常存在合并多种疾病导致用药风险增加的情况，本例患者为冠心病支架植入术后伴房扑，入院时怀疑肺栓塞，非常需要调整抗栓治疗方案，但患者存在严重肾功能不全，抗凝方案的制定要十分谨慎，临床药师与医生全面评估患者的病情选择药物，并在治疗过程中根据患者的监测结果及伴发情况及时对抗凝方案作出调整，实现了个体化给药，降低了治疗风险。