免疫检查点分子与白癜风的相关研究进展

胡烨蓓，宋秀祖

（浙江中医药大学附属杭州第三人民医院，浙江 杭州 310009）

免疫检查点分子是一类位于T细胞表面的共刺激信号分子，表达于活化后的T细胞表面，在调控T细胞活化，维持免疫稳态中发挥关键作用。其与各自配体结合后能传递活化抑制信号，抑制T细胞增殖、分泌细胞因子以及杀伤肿瘤细胞能力，从而避免过度的免疫应答损伤自身正常的组织细胞[1]。近年来免疫检查点分子在白癜风发病中的作用日益受到重视，现综述如下。

1 免疫检查点分子与免疫检查点抑制剂

1.1 免疫检查点分子 目前已知的免疫检查点分子主要有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4、程序性死亡受体（PD）-1、T细胞免疫球蛋白黏蛋白（TIM）-3、淋巴细胞活化基因（LAG）-3和带有免疫球蛋白（Ig）、免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）的T细胞免疫受体（TIGIT）等。其中CTLA-4和PD-1是最有代表性的免疫检查点分子，对其的研究比较深入。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国的詹姆斯·艾利森（James P.Allision）教授和日本的本庶佑（Tasuku Honjo）教授，以表彰他们在癌症免疫负调控机制尤其是免疫检查点分子CTLA-4和PD-1研究中做出的杰出贡献。CTLA-4分子在1978年已被发现，与CD28共同享有B7分子配体，且CTLA-4与B7配体的结合亲和力高于CD28，可以与CD28分子竞争结合B7分子，导致T细胞反应减弱和终止以及免疫耐受的建立，从而最大限度地减少自身免疫的发生[2]。PD-1分子于1992年被日本科学家Honjo发现[3]，配体分子主要为PD-L1和PD-L2，PD-1/PD-L途径被认为在抑制T细胞活化和T细胞功能方面发挥调节作用[4]。CTLA-4主要通过细胞内在和外在机制减弱启动阶段的T细胞活化，而PD-1主要通过细胞内在机制减弱周围组织中的T细胞活性[5]。近来，TIM-3在免疫系统中的作用也得到了大量的研究。TIM-3首次在效应辅助性T细胞（Th）1中发现，随后被发现在Th17、细胞毒性T细胞（Tc）1和调节性T细胞（Treg）中均有表达，其与在免疫细胞中广泛表达的配体半乳糖凝集素（Gal）-9结合后，诱导T细胞耐受，从而抑制自身免疫反应发生[6]。

1.2 免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂主要通过与CTLA-4或PD-1等免疫检查点分子特异性结合，有效阻止这些共抑制信号分子对T细胞活化的抑制作用，恢复并促进效应T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能，近年来在肿瘤免疫治疗领域是研究的热点[7]。2011年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了一种靶向CTLA-4的单克隆抗体药物——伊匹单抗（Ipilimumab）用于治疗黑色素瘤，开创了免疫检查点分子抗体治疗肿瘤的先河[8]。PD-1/PD-L1抗体亦是近年来肿瘤治疗领域的新突破，全球目前已有多种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括派姆单抗（Pembrolizumab）、纳武单抗（Nivolumab）、阿维鲁单抗（Avelumab）和德鲁单抗（Durvalumab）等。随着研究的深入，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌等肿瘤治疗中均取得了显著疗效，有很好的临床应用前景[9]。

2 免疫检查点分子与白癜风

2.1 免疫检查点抑制剂可引发白癜风 最初，免疫检查点分子在白癜风中的作用，是伴随着其在临床治疗过程中的不良反应而发现的。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域的应用逐渐增加，免疫相关不良反应逐渐引起临床重视，其中皮肤相关并发症是常见的不良反应之一，比如白癜风[9]。研究表明，黑色素瘤患者使用免疫检查点抑制剂治疗时，比其他实体瘤免疫治疗更易出现白癜风样皮损，且出现白癜风往往提示了良好的治疗效果[10]。Hua等[11]纳入67例接受PD-1抗体治疗的转移性黑色素瘤患者，予以定期皮肤科检查及必要时活检，发现治疗期间患者白癜风发生率高达25%，且病变多是对称分布和双侧分布，而不是局限性的。也有研究发现接受抗CTLA-4抗体治疗时患者出现白癜风，发生率为1%～3%[12]。近来也有文献报道1例患有白癜风的非小细胞肺癌患者在接受PD-1抗体治疗后加重了皮肤色素脱失[13]。以上研究说明免疫检查点分子可能在白癜风发病发展中发挥作用，但具体机制有待进一步阐明。

2.2 免疫检查点分子在白癜风中的可能作用 黑素细胞在生理状态下处于免疫耐受状态，异常的氧化应激可导致其免疫耐受状态被打破，从而诱发自身免疫反应[14]。除了氧化应激反应，表皮中还存在炎性小体激活，热休克蛋白释放等，从而可激活天然免疫，引起黑素细胞免疫耐受破坏，从而诱发白癜风[15]。因此，促进黑素细胞恢复免疫耐受特性，可能是白癜风的一种新的治疗思路。Treg可通过抑制自身反应性T细胞活化和扩增，在外周免疫耐受中发挥关键作用。既往研究证实Treg在抑制白癜风病情进展中有重要作用[16]。与正常对照组相比较，活动性泛发型白癜风外周血Treg百分率显著下降，Treg相关因子 [转化生长因子（TGF）-β、趋化因子配体（CCL）21和叉头盒（Fox）P3等]表达下调，提示 Treg缺陷可能促进白癜风病情进展[17]。而PD-1/PD-L1轴可以调节Treg的分化和功能：PD-L1可以将初始CD4+T细胞转化为Treg，同时可增加Foxp3的表达，从而增强Treg的免疫抑制能力[18]。反之，Treg也可通过PD-1/PD-L1途径直接抑制B细胞，发挥免疫耐受功能[19]。此外，Treg还可通过表达CTLA-4分子抑制T细胞活化，且CTLA-4分子的表达水平影响机体Treg的动态平衡[20]。近期也有研究证实TIM-3在Foxp3+Treg上表达，可增强FoxP3+Treg的免疫调节功能[21]。因此可以推测：免疫检查点分子表达可通过Treg抑制白癜风进展。

但是在临床研究中发现免疫检查点分子在白癜风患者外周血中表达却是升高的。Tembhre等[17]在进展期泛发型白癜风中见到Treg中的PD-L1表达升高。CD4+T细胞TIM-3阳性百分率显著升高，且与白斑面积百分比呈正相关，TIM-3及其配体Gal-9的mRNA表达也显著升高，推测PD-1/PD-L1与TIM-3/Gal-9可能参与白癜风发病[22]。Rahimi等[23]也发现，白癜风患者CD8+T细胞上TIM-3和PD-1蛋白表达增加。综合以上研究推测原因：白癜风患者淋巴细胞TIM-3和PD-1高表达可能是免疫系统的自我代偿机制，通过上调免疫检查点分子抑制白癜风自身反应性CD8+T细胞的过度活化并防止外周耐受性衰竭，具体机制尚需更多的研究证实。

2.3 免疫检查点分子有望成为白癜风治疗的新靶点 PD-1/PD-L1途径可能通过上调PD-L1受体表达或活化PD-1分子而成为改善自身免疫性疾病的新治疗靶点[3]。Miao等[24]为了探讨PD-L1在白癜风治疗中的作用，用PD-L1融合蛋白处理白癜风模型小鼠，研究发现白癜风小鼠在PD-L1融合蛋白注射后脱色明显逆转，皮肤中的Treg细胞募集增强，反应性T细胞丰度受到抑制；此外还在PD-L1融合蛋白处理的白癜风小鼠中观察到增强的免疫调节功能。这些结果表明PD-L1途径活化可以诱导Treg募集，减少效应T细胞活化，从而抑制白癜风小鼠的免疫反应，促进色素恢复。另外，也有研究证实PD-1/PD-L通路不仅可抑制自身反应性T细胞的激活和功能，还可以刺激Treg细胞的发育和功能，靶向增强Treg的活性，从而防御潜在的致病性自身反应性效应T细胞[4]。以上研究表明：PD-1/PD-L1途径可能在治疗白癜风中发挥作用。

3 小结

PD-1/PD-L1、TIM-3等免疫检查点分子和Treg在白癜风的发生发展中可能发挥重要作用，免疫检查点分子的靶向治疗有望成为白癜风一种新的治疗方向。但值得重视的是，免疫检查点分子尚处于初步研究阶段，在不同细胞中的表达发挥效应也不同，免疫检查点分子上调可能会产生一系列无法预测的不良反应。如何有效的利用免疫检查点分子，避免其不良反应，充分发挥其在临床中的有效作用，需要更多的大量的深入研究。