从NSAIDs 心血管不良反应机制探讨老年人用药管理＊

罗桢敏，杨科朋，陈劲柏，傅利萍，刘潇

（1.绍兴市中医院风湿科，浙江 绍兴 312000；2.浙江中医药大学附属第二医院风湿科，浙江 杭州 310005；3.绍兴市中医院西药剂科，浙江 绍兴 312000）

非甾体类抗炎药（non-steroid anti-inf lammatory drugs，NSAIDs）由于抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性，因此在疼痛、炎症和发烧方面具有巨大的疗效。目前，NSAIDs 是全球最受欢迎的非处方药之一，占所有处方药的5%[1]，全球每天约有3 千万人使用NSAIDs。在国内，NSAIDs 销量仅次于抗感染药，位居第二；但NSAIDs 致不良反应的发生率较高，在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs 占25%。随着人口老龄化进程加快，预防NSAIDs 的心血管不良反应及如何改善老年人抗炎药物治疗已成为医药工作者的重要课题。本文主要从NSAIDs 心血管不良反应机制方面进行探讨，以期为老年人用药管理提供参考。

1 NSAIDs 的不良反应

环氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢为前列腺素（prostaglandin，PG）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）过程中重要的限速酶之一。NSAIDs 是环氧合酶（COX）抑制剂，迄今已知两种基本的环氧合酶同工型，分别为COX-1和COX-2。既往研究认为COX-1 是管家基因，具有多种生物学功能，包括保护胃黏膜，而COX-2 负责炎症。根据COX 选择性分类，常见非选择性COX-1 和COX-2 抑制剂有乙酰水杨酸、布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、消炎痛、萘普生。优先选择COX-2 抑制剂有美洛昔康、尼美舒利、依托度酸。选择性COX-2 抑制剂有塞来昔布、罗非昔布、依托昔布、伐地昔布。

NSAIDs 的多种严重副作用包括胃肠道毒性、心血管疾病风险、肾损伤和肝毒性以及高血压和其他不良疾病[2-4]。研究表明[5]，骨关节炎（OA）或类风关（RA）患者服用传统NSAIDs≥6 个月，溃疡发生率约20%，或因胃肠道不良反应停用。最初，人们认为传统的非甾体抗炎药会抑制保护胃的COX-1 衍生的PGE2 和PGI-2，从而对胃黏膜造成伤害，这促使了COX-2 选择性NSAIDS 的发展[6]，理想的假设是COX-2 特异性抑制NSAIDs 可以治疗疼痛和炎症，而不会干扰COX-1途径。然而，有研究表明[7]，COX-2 在解决胃黏膜炎症和治愈溃疡中也起着重要作用。Bhala N 等[8]研究表明，罗非考昔、鲁美昔布、依托昔布、伐地昔布的胃肠道不良反应并不比传统NSAID 少。而许多旨在评估非甾体抗炎药胃肠道并发症的随机对照试验（RCT）将COX-2 特异性抑制剂与心血管疾病（CVD）联系起来，导致撤消了许多NSAIDs[9.10]。心血管事件的可能机制为动脉粥样硬化的内皮细胞同时表达COX-1 和COX-2，并认为COX-2 与人的动脉和静脉组织产生前列环素有关，前列环素是一种有效的血小板聚集抑制剂[11]。因此，“转向COX-2”战略并未产生预期的结果。

2 NSAIDs 心血管不良反应的机制

2.1 COX-1 与COX-2 的结构特点决定了其抑制剂的药理特性

COX-1 与COX-2 都有一个发夹状（hairpin shaped）结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。在催化PG 合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG 结构中的五碳环，并转化为PGG2 与PGH2。COX-1 与COX-2 都在通道一侧的120 位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。在通道另一侧的523 位，COX-1 是一个异亮氨酸残基，COX-2 则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋（side pocket)，具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2 的通道开口要比COX-1 稍宽一些，通道的末段比COX-1 更具有柔性。特异性COX2抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1 通道，故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523 位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2 产生抑制作用。非特异性COX 抑制剂对COX-1或COX-2 的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的。特异性COX-2 抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的（约需15～30 min 才能充分作用)，而且是不可逆的[12]。

2.2 COX-1 与COX-2 血小板与血管内皮的分布差异

尽管体外在静态条件下内皮细胞中仅存在COX-1，但是COX-2 人的cDNA 最初是从未刺激的内皮细胞上克隆的。在体内生理条件下，内皮细胞可能响应于血流剪切力而发生了COX-2 的诱导，在生理条件下PGI-2 主要来自于内皮的COX-2。PGI-2 是一种血管扩张和抗血栓形成的物质，血管壁中的COX-2 是前列环素的重要来源，而COX-1 负责血小板中血栓素的产生。在这种情况下，选择性的COX-2 抑制作用将减少PGI-2 的产生，PGI-2 是一种血管扩张和抗血栓形成的物质，而不会抑制血管收缩和血栓形成的TXA-2。而促血栓形成和抗血栓形成因素之间的不平衡可能导致血栓形成[12]。

有学者报道[13]，COX-2 在人类动脉粥样硬化病变中的表达增强。另有学者报道[14]，雌激素通过ER-α受体介导，依赖COX-2 形成的PGI-2 提供对动脉粥样硬化的保护作用，COX-2 的抑制还可能导致心血管风险的逐步增加。内皮一氧化氮合酶的表达实际上受COX-2 介导的PGI2 产生的调控[15]。肾脏血管内皮与球旁器致密斑COX-2 抑制也与钠和水潴留有关，进而加剧了心力衰竭和高血压以及不利的心室重构[16]。

目前认为正常的内皮细胞表达COX-1 与COX-2 主要在细胞中内质网与核膜。有学者通过定量共聚焦荧光成像显微镜在鼠3T3 细胞以及人和牛内皮细胞中使用同工酶特异性抗体进行免疫细胞荧光测定，确定前列腺素内COX-1 和COX-2 的亚细胞位置。在所有检查的细胞类型中，发现COX-1 免疫反应性均等地分布在内质网（ER）和核包膜（NE）中。ER 和NE 中也存在COX-2 免疫反应性。但COX-2 染色在NE 中的浓度是在ER 中的两倍，COX-1 可能集中在NE 外膜的内膜表面上，COX-2 分子可能集中在内膜的内腔表面上。NE中COX-1 和COX-2 的差异可以解释为什么这些同工酶利用不同的花生四烯酸池。有研究推测[17]，在ER 中起作用的COX-1 和COX-2 及在NE 中起作用的COX-2代表独立的类前列腺素生物合成系统，因此能有效透过细胞质膜的脂溶性NSAIDs，抑制NE 和ER 中COX-1与COX-2 的前列腺素合成系统，进而导致细胞功能紊乱失常。

2.3 NSAIDs 的线粒体毒性

线粒体电子传输链（ETC）复合物-I 是NSAIDs 的主要靶标。线粒体氧化应激（MOS）与NSAID 相关的CVD 的发病机制有关[18]。值得注意的是，在NSAIDs中双氯芬酸在抑制ETC 复合体Ⅰ活性方面最有效，从而导致电子从呼吸链泄漏，继续形成激活胱天蛋白酶所需要的凋亡复合物，从而导致核DNA 损伤并最终导致细胞死亡。在这些过程中，受损的线粒体DNA 通常从坏死细胞中释放出来，而坏死细胞起着与损伤相关的分子模式的作用，以吸引免疫细胞吞噬死亡细胞。由于心肌细胞高度活跃，心肌线粒体大量产生的ATP 主要满足了心肌的能量需求，抑制COX 会导致AA 的积累，进而加剧心脏线粒体功能障碍。在体外对牛心脏线粒体的研究发现，AA 抑制复合物Ⅰ和Ⅲ，从而产生增加的氧自由基（ROS），随后释放细胞色素C，这是细胞凋亡的限速事件。

2.4 类花生酸的跨细胞生物合成

花生四烯酸代谢成生物活性化合物涉及许多酶的顺序活性，有时在不同细胞中表现出独特的表达特征，其主要的代谢途径均产生化学上不稳定的中间体：前列腺素PGH2 和白三烯LTA4，这些被次级酶转化为多种化学结构，统称为脂质介体。类花生酸类转化通常是细胞间相互作用的结果，涉及生物合成中间体（如PGH2和LTA4）的细胞之间转移，该过程已被定义为类二十烷酸生物合成的跨细胞途径，既需要供体细胞合成并释放生物合成级联的一种组分，又需要辅助细胞吸收该中间体并将其加工成最终的生物活性产物。复杂的器官系统以及体内发生的跨细胞生物合成事件导致前列腺素，白三烯和脂蛋白的产生[19]。

跨细胞生物合成提供了一种独特的方式，使细胞环境可以影响所产生类花生酸的定性和定量特征。跨细胞生物合成还为生物学反应提供了更大的灵活性，如趋化刺激可通过从LTB4 的形成转换为LTC4 来转变为具有血管活性的刺激，而血小板聚集和血管痉挛的刺激可以同时引起血管舒张-抗聚集类花生酸的形成。类花生酸的跨细胞生物合成可以在生理条件下以及在病理反应期间进行，如边缘化且与血管壁直接接触的血小板完整或部分受损，被活化后合成内过氧化物（PGH2），例如PGI-2 在生理浓度下，可被邻近的内皮细胞转化为抗黏附血管保护剂，在病理情况下，例如在炎症事件中，边缘化的白细胞必须与内皮细胞合作，通过跨细胞生物合成机制，白细胞将其产生从LTB4 转换为半胱氨酰白三烯，从而促进血管通透性的改变，促进局部炎症渗出和白细胞跨内皮迁徙。这代表了人体的基本防御机制，必须在需要的时间和地点开始起作用，但如果控制不当，会导致组织损伤。跨细胞生物合成使得难以基于花生四烯酸产物对单个细胞潜在贡献的了解来预测花生四烯酸产物在组织和器官中的作用。不具有一级氧化酶的细胞中二级酶的表达可能会显著改变所产生类花生酸的定性特征。因此，NSAIDs 药理作用难以用简单的“抗炎”来定义，尤其特异性COX-2 抑制剂对酶的抑制作用是不可逆的而逐渐加强的，特别是在长疗程用药中。

2.5 药物相互作用

NSAIDs 主要通过CYP2C19 在肝药酶（内质网）内代谢，常用药物如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、瑞舒伐他汀，其为CYP2C19 的代谢底物，而伏立康唑、华法林、氯吡格雷是CYP2C19 的抑制剂。老年人群中高血脂、冠心病、糖尿病、动脉粥样硬化、脑梗死、肾功能不全等发病率高，常有多种药物同时使用，如他汀类药物与氯吡格雷是老年人中非常常用的药物，老年人骨性关节炎、颈腰椎退行性变、股骨颈骨折等高发，常使用NSAIDs 抗炎止痛，药物相关作用可能导致严重的不良反应。

肝脏的血供及病理状态可影响肝药酶对NSAIDs的代谢。在急性肝损期，转氨酶水平较高，但肝脏对NSAIDs 的代谢能力几乎不发生变化或发生轻度改变，而在慢性肝损害期，特别是肝硬化时，转氨酶在正常水平，肝代谢能力则有明显下降。影响NSAIDs 代谢能力的因素主要有肝血流量和代谢酶数量。肝血流量下降，可减少肝细胞数，且当肝储备能力耗竭后代谢能力会急剧下降，进而导致严重的临床事件，尤其要注意心衰、休克、脱水、肝淤血等情况下消化道和肝脏的血供大大下降，也使得肝脏药物代谢的能力大大下降。

炎症状态影响肝药酶的代谢活性，影响NSAIDs的代谢。IL-6 是Ⅰ型炎症反应中分泌的重要的促炎症分子，可引起广泛的肝药酶抑制。在体外培养的人原代肝细胞中，IL-6 能够在转录水平上抑制CYP2E1、CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4，同时可以不同程度地降低CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、YP2C19、CYP2D6、CYP3A4 的酶活性[20]。因此，对于全身炎症状态的患者需格外谨慎使用NSAIDs。

另外一些中药和中成药含有乌头碱等心血管活性物质，与NSAIDs 合用也可导致严重的不良反应，如七叶皂苷钠注射液、桂附骨痛胶囊、治伤胶囊，或含川乌草乌附子的中药汤剂等。同时，要注意葡萄柚、石榴、人参、甘蓝、辣椒等食物的肝药酶抑制作用，还有遗传多态性也可影响NSAIDs 的代谢。

3 总结

随着人口老龄化，老年患者成为日常诊疗工作的主要部分。老年患者常有高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑梗塞、糖尿病、痛风、肾功能表不全等多个心血管疾病并存与多种药物同时使用的状态，慢性的炎症状态将激活内皮COX-2 的高表达，联合应用NSAIDs 将增加严重心血管的风险，而且发作的时机常常是不可预测的，因此使用NSAIDs 时必须注意以下几点：第一，剂量个体化：65 岁以上老年人选用半衰期短的药物，尽量选择非COX-2 特异性抑制剂，尽量短疗程用药；第二，充分评估高血压、糖尿病、冠心病、房颤、慢性肾功能不全、动脉粥样硬化、消化道溃疡及出血、肝硬化、脱水等合并症，充分评估合并用药的相互作用；第三，把握好适应证，中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用；第四，管理好老年患者围手术期的NSAIDs 的用药剂型选择，围手术期常因禁食选用注射剂型，因注射剂没有肝脏首过效应，血管内皮浓度可以更大，故应该严格控制疗程；慢性病抗炎治疗，常规剂量酌减起步，反复评估，随时调整剂量，不推荐两种NSAID 同时使用；第五，注意有些外用NSAIDs，即使脂溶性好，经皮吸收快速而完全，日吸入剂量可与口服等效，也不能与其他口服或静脉NSAIDs 药物同用。