脑深部电刺激术治疗帕金森病作用机制的研究现状

王 燕，刘嘉霖，张 鹏，贾雅楠，邢昱晶，胡风云

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，临床表现分为运动障碍和非运动障碍。运动障碍表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍。非运动障碍症状包括自主神经功能紊乱、认知能力下降、抑郁、感觉障碍、帕金森病性精神障碍及睡眠障碍。早期药物治疗效果显著，而长期治疗疗效减退，甚至出现严重的症状波动或异动症，而脑深部电刺激术可改善帕金森病运动障碍。现综述脑深部电刺激术治疗帕金森病的可能作用机制。

1 脑深部电刺激术治疗帕金森病概述

脑深部电刺激术是在脑内特定的神经核团植入电极，释放高频[1]。Albe等[2]报道以100～200 Hz频率刺激丘脑腹中核可改善帕金森病病人震颤症状。Benabid等[3]临床研究证实，丘脑腹中核脑深部电刺激术减轻帕金森病病人症状方面可达到与丘脑切开术相同的疗效，由此开始了脑深部电刺激术时代。有研究报道了完成首例苍白球内侧部脑深部电刺激术并证实其能有效改善帕金森病症状[4]。一项大规模临床研究证实，丘脑底核脑深部电刺激术能显著改善帕金森病病人运动症状，同时减少多巴胺用量[1]，自此脑深部电刺激术被批准用于临床治疗帕金森病。

脑深部电刺激术在短时间内可明显改善帕金森病病人运动症状及生活质量，不同症状缓解时间不同，静息性震颤即刻缓解，而肌张力障碍需要数周才能明显改善[5]，提示脑深部电刺激术可能通过不同通路发挥作用。目前，脑深部电刺激术除用于治疗帕金森病，还用于难治性癫痫、顽固性疼痛、特发性震颤、原发性肌张力障碍的治疗。由于脑深部电刺激术在帕金森病的应用最广，因此对脑深部电刺激术机制的研究主要来自帕金森病。

2 脑深部电刺激术治疗帕金森病的作用机制

2.1 从“抑制假说”到“干扰理论” 最早关于脑深部电刺激术机制理论是“抑制假说”，这一假说的基础是皮层-纹状体-丘脑运动调节环路，帕金森病病人黑质多巴胺耗竭导致丘脑底核和苍白球内侧部放电率增加，进而导致丘脑前腹核和外侧核放电率降低，引起运动不能，脑深部电刺激术高频电刺激可阻断丘脑底核/苍白球内侧部过度放电从而改善运动症状[6]。之后在此基础上发展而来的“干扰理论”认为并非丘脑底核和苍白球内侧部放电率增加，而是丘脑底核和苍白球内侧部不规则放电模式导致基底神经节功能失调，出现帕金森病症状。脑深部电刺激术的高频电刺激通过调节丘脑底核与苍白球内侧部异常放电模式发挥作用，脑深部电刺激术电刺激轴突产生动作电位，且两次脉冲之间间隔过短不能恢复至静息电位，可减少神经元异常放电[7-8]。一项研究为“干扰理论”的作用通路提供了依据，Whalen等[9]发现，帕金森病病人较正常人基底节区组胺水平升高，1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MTPT)小鼠模型注射组织胺可调节放电节律同时改善帕金森病症状，而注射高钾溶液可增加基底节区放电频率但未改善帕金森病症状。丘脑底核脑深部电刺激术可增加小鼠脑内内源性组胺释放，通过下调组胺受体通道显著降低，脑深部电刺激术改善运动症状和调节放电模式能力，因此推测脑深部电刺激术改善帕金森病症状可能通过刺激内源性组胺释放及下游作用通路，调节脑内异常放电模式实现的。

2.2 抑制病理震荡 正常运作的神经网络中可检测到振荡波，一般认为振荡波促进空间内不同神经元之间的动态交流和可塑性。大脑皮层、基底节、丘脑和小脑之间的感觉运动回路中异常增加的病理β带振荡(13～40 Hz)活动可能是导致帕金森病运动症状的原因之一，由于正常的β振荡有助于维持“停止”行为。因此，过度的β振荡可能导致运动迟缓，其中异常增加的低频β带振荡(13～20 Hz)与肌张力增高和运动迟缓有关，而高频β带振荡(21～40 Hz)与“冻结步态”关系密切[10]。脑深部电刺激术破坏和抑制β振荡，从而降低运动迟缓和僵硬程度。一项纳入8例脑深部电刺激术治疗帕金森病病人的研究，通过计算机反馈特定针对脑内β振荡活动的闭环刺激，病人症状改善了50%，较传统的连续刺激或随机刺激获益更高[11]，同时证实抑制病理震荡在改善帕金森病症状中的重要作用。

2.3 神经保护作用 Wallace等[12]研究发现，予以丘脑底核脑深部电刺激术预处理的MTPT组动物模型中黑质多巴胺神经元存活率高于未行脑深部电刺激术的对照MTPT组，提示丘脑底核脑深部电刺激术对黑质多巴胺神经元损害具有保护作用，但具体机制尚不明确。有研究发现，脑深部电刺激术引起脑源性神经营养因子水平增加，推测脑深部电刺激术可能通过产生脑源性神经营养因子进而发挥神经保护作用[13]。相关研究支持异常的免疫反应参与帕金森病发生发展[14]。Vedam-Mai等[15]实验发现，行脑深部电刺激术的大鼠接受植入电极高频电刺激后与对照组相比，脑内活化小胶质细胞明显减少，提示脑深部电刺激术中高频电刺激可能通过免疫调节发挥神经保护作用。上述研究均为动物实验，存在局限性，由于伦理原因，导致相关临床试验较少，针对神经元的新型无创检查手段开发可能极大推动研究的进展。

2.4 促进人类功能性连接体正常化 随着神经影像学研究手段的发展，人们对大脑功能研究从局部描述逐渐转向交互的大脑网络结构。“人类功能性连接体”框架对大脑的各个部分及相互关系进行全局分析。Hou等[16]对帕金森病病人进行了静息态功能磁共振成像检查，结果发现，与正常人相比，帕金森病病人脑内存在异常的功能连接模式，晚期帕金森病病人小脑-纹状体环路功能连接体增加，而皮层-基底节连接体减少，且其异常程度与帕金森病病人疾病严重程度有关。有研究发现，脑深部电刺激术可增加帕金森病病人异常减少的大脑皮质-纹状体之间的功能性连接体数量，进而减少异常增加的纹状体-小脑之间连接体，调节帕金森病病人脑内异常功能连接状态[17]。Atasoy等[18]研究发现，人类大脑功能网络是由谐波模式预测的，谐波模式在自然界中无处不在，神经网络谐波模式由人类大脑皮层的解剖结构，即人类连接体控制，称为“连接体谐波”，静止状态下脑内振荡网络与某些频率谐波模式匹配。这个发现可能解释了帕金森病病理震荡与功能连接体模式异常之间的联系。进一步关于脑深部电刺激术对谐波模式影响的研究有助于理解脑深部电刺激术对脑功能连接体的作用。目前关于“人类功能性连接体”研究有限，进一步研究相互作用方式有助于揭示脑深部电刺激术机制。

2.5 广泛的神经调节作用 除了改善运动症状，丘脑底核脑深部电刺激术对帕金森病病人的非运动症状也有一定作用，尤其是多汗直立性低血压、流涎、便秘等自主神经症状[19]，推测脑深部电刺激术对自主神经通路有影响。迷走神经背核和孤束核构成的迷走复合体可作为迷走神经中枢，从结构上分析，迷走复合体与黑质之间缺乏直接神经纤维投射。相关研究采用追踪技术结合免疫荧光技术研究黑质纤维投射，结果表明存在从迷走复合体至下丘脑外侧区、室旁核和蓝斑的神经纤维及黑质至丘脑外侧区、室旁核、蓝斑的神经纤维，因此，黑质与迷走复合体存在间接的神经联系[20]。脑深部电刺激术可能作用于迷走神经，对外周心血管、消化系统甚至免疫系统具有一定的调节作用。结合脑深部电刺激术治疗帕金森病起效时间跨度特征，认为脑深部电刺激术作用目标不是某一核团，而是脑内广泛的神经网络，通过某一特定核团作为触发点，影响神经元轴突电活动及神经递质释放，突触间信号传递甚至远处神经递质受体作用，进而影响整个神经网络。有学者提出，采用脑深部神经调节取代脑深部电刺激术可解释其生理意义[5]。

3 小 结

综合以上假说，脑深部电刺激术可能通过多种机制发挥作用。虽然刺激靶点固定，但其作用不局限于某一核团，而是通过刺激这一核团对全脑广泛的神经网络发挥调节作用，纠正异常的神经网络连接及作用模式，进而改善帕金森病病人临床症状。这一过程可能通过脑深部电刺激术直接改变神经元电活动，还可能通过释放神经递质和其他生物活性物质间接发挥作用。关于脑深部电刺激术治疗帕金森病作用机制，需要精密的神经系统成像设备，对脑结构和功能进行深层次分析，进一步深入了解帕金森病的发病机制。