双歧杆菌乳杆菌三联活菌临床应用循证评价*

赵紫楠，金鹏飞，李可欣，田 超，胡 欣△

（1.北京医院药学部·药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室·国家老年医学中心·中国医学科学院老年医学研究院，北京100730；2.北京医院临床试验研究中心，北京100730；3.国家儿童医学中心·首都医科大学附属北京儿童医院药学部，北京100045）

益生菌是临床使用最广泛的微生态制剂，依据菌株的来源和作用机制可分为原籍菌制剂、共生菌制剂和真菌制剂[1]。目前，益生菌在儿科中应用广泛。国内外多项循证指南和专家共识均肯定其在消化系统疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病等多个临床领域中的应用价值[2－5]。双歧杆菌乳杆菌三联活菌包括长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌，均为健康人体胃肠道正常菌群，主要用于治疗肠道菌群失调引起的腹泻、慢性腹泻、抗菌药物治疗无效的腹泻及便秘。为此，系统检索了双歧杆菌乳杆菌三联活菌的临床应用情况，并对其应用的有效性、安全性及经济性进行循证评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究对象：适应证不限。干预措施：双歧杆菌乳杆菌三联活菌，剂量和疗程不限。对照措施：安慰剂或其他阳性治疗药物，剂量和疗程不限。结局指标：不限。研究类型：系统评价（SR）／Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、经济学研究[6－9]。

1.2 排除标准

重复发表文献；文献类型为综述、信件、病例报告及评论类文章；无法提取、转换、获取数据的文献。

1.3 检索策略

计算机检索The Cochrane Library，Embase，PubMed，CBM及中国知网（CNKI）等数据库[8－9]，以“双歧杆菌乳杆菌三联活菌”“Live Combined Bifidobacterium and Lactobacillus”为中英文关键词进行全文检索或主题检索，检索时限自建库起至2021年4月21日。

1.4 文献检索、资料提取和质量评价

由2名评价者独立完成文献筛选，使用预先设计的数据提取表分别对纳入研究进行定性分析，内容包括研究的基线数据和各指标结局，包含研究人群、干预措施、对照措施、结局指标、疗程和研究结果。对于经济学研究，还应提取研究视角、模拟队列人数、模型等信息[6－9]。对于纳入文献（临床研究及药物经济学研究），根据研究类型，采用描述性分析方法对研究结论进行分类汇总[7－9]。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索文献239篇，剔重及阅读文题和摘要后初筛得到文献193篇，获取全文后进行复筛，最终纳入126项研究。其中随机对照试验97项，前瞻性队列研究27项，回顾性队列研究2项。应用领域包括腹泻、肝脏疾病、便秘、幽门螺杆菌感染、小儿高胆红素血症、支气管哮喘等。

2.2 儿科疾病

2.2.1 小儿腹泻

共44项临床试验[10－53]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在小儿腹泻中的应用进行了研究。小儿腹泻的发生与病原微生物、消化功能紊乱、抗菌药物不合理使用、气候变化、饮食不当等多种因素有关，以发热、呕吐、腹痛、排便次数增多及大便性状异常为主要临床表现[23，54]。治疗方案包括在补液、营养支持、降温、纠正水电解质紊乱、维持酸碱平衡等常规治疗基础上，单独应用双歧杆菌乳杆菌三联活菌或与蒙脱石散间隔2 h联用，疗程在3 d至1周不等[55－56]。41项临床研究[10－13，15－48，51－53]结果均显示，应用双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合或不联合蒙脱石散均能有效缩短患儿腹泻、发热、腹痛、大便异常的时间等，且安全性良好，未发生严重不良反应。

8项临床试验[14，50，57－62]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在小儿急性腹泻中的效果进行了评价。小儿急性腹泻发病急，主要表现为大便次数增多、性状改变，多伴有腹部疼痛、呕吐、发热等。近年来，益生菌制剂在小儿急性腹泻治疗中的效果逐渐得到认可，其能通过改善患儿胃肠蠕动功能和恢复胃肠菌群平衡作用来改善胃肠功能，促进腹泻症状缓解[63]。4项临床试验[50，57，59－60]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合蒙脱石散与单用蒙脱石散进行了比较，1项临床试验[61]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合口服补液盐Ⅲ与单用利巴韦林进行了比较，2项临床试验[58，62]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合口服补液盐Ⅲ与安慰剂进行了比较，1项临床试验[14]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合小儿腹泻宁与凝结芽孢杆菌活菌联合小儿腹泻宁进行了比较。结果均显示，双歧杆菌乳杆菌三联活菌组在总有效率及缩短退热、腹痛停止、排便次数恢复正常、呕吐消失时间等方面疗效均较好。

8项临床试验[64－71]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌防治小儿抗菌药相关性腹泻进行了研究。抗菌药相关性腹泻是指用抗菌药治疗感染性疾病而引发的肠道菌群失调，临床表现为腹泻、腹痛、腹胀等症状。长期滥用抗菌药而引发的肠道菌群失调是导致发生抗菌药物相关性腹泻最主要的原因，重者可引发伪膜性肠炎[64，72]。纳入试验在使用抗菌药物进行抗感染治疗的基础上，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌预防和／或治疗小儿抗菌药相关性腹泻进行了分析。结果显示，双歧杆菌乳杆菌三联活菌组在提高总体有效率、降低腹泻发生率、缩短腹泻开始与持续时间等方面效果较好，且安全性良好。

5项临床试验[49，73－76]中就双歧杆菌乳杆菌三联活菌在小儿呼吸道感染继发性腹泻中的应用进行了研究。呼吸系统感染在儿科十分常见，患儿可能继发腹泻。一旦出现腹泻，患儿可伴发发热、呕吐、腹痛等临床症状，严重者可出现不同程度的水、电解质、酸碱平衡紊乱，加重患儿病情，导致医院内获得性感染的风险增加、住院时间延长，对患儿家庭造成了一定的经济负担。本研究中纳入的4项临床试验[47，73－75]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌防治小儿呼吸系统感染性疾病继发腹泻进行了研究，疗程5～15 d。结果显示，在降低腹泻发生率、缩短退热、止泻时间等方面效果较好，且安全性良好。

3项临床试验[77－79]中就双歧杆菌乳杆菌三联活菌在小儿感染性腹泻中的应用进行了研究，在抗菌治疗的基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌。感染性腹泻为多发于小儿的消化系统疾病，主要由病毒、细菌等病原菌感染引起，具有发病率高、起病急等特点。若未及时干预，可导致体液丢失、水电解质紊乱、脱水，严重影响生长发育，结果显示，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌可显著改善患儿的大便次数、粪便性状，缩短腹泻时间，减轻炎性反应。

2.2.2 其他腹泻

文献显示，双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗成人急性腹泻[80]、腹泻型肠易激综合征肠菌群失调[81]、索拉菲尼等化疗相关性腹泻[82－83]和预防老年抗菌药物相关性腹泻[84]均有效果。本品作为常规治疗辅助药物，均表现出良好的效果和安全性。

2.3 新生儿高胆红素血症

8项临床试验[85－92]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在新生儿和早产儿高胆红素血症中的有效性和安全性进行了研究。新生儿高胆红素血症又称黄疸，多发生在患儿皮肤、黏膜、巩膜等位置，是新生儿出生后的正常生理性反应，也可能是多种疾病的主要临床表现。若胆红素水平过高且未能及时救治，会对新生儿的发育带来较严重的影响。由于新生儿肠道内未建立起正常菌群，不能将结合胆红素还原成尿胆素原类化合物随粪便或经肾脏排出，增加了胆红素的重吸收，造成肝红素水平升高。口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌，能有效调节患儿肠道菌群，减少肠肝循环，对黄疸消退可产生促进作用。本文纳入试验对在蓝光照射等常规疗法的基础上，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌的效果进行了研究，疗程3～7 d。结果显示，双歧杆菌乳杆菌三联活菌在降低血清总胆红素水平、缩短黄疸消退时间等方面效果较好，能提高高胆红素血症患儿的疗效。

2.4 肝胆系统疾病

2.4.1 肝硬化合并自发性腹膜炎

5项临床试验[93－97]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在肝硬化合并自发性腹膜炎中的效果和安全性进行了研究。自发性腹膜炎是肝硬化患者发生率较高的并发症，随着患者机体免疫防御功能的降低、门静脉高压及肠道循环状态严重障碍等异常情况发生，使得肠道黏膜组织抵御致病细胞的屏障保护系统功能明显降低，肠道黏膜组织的通透性显著增加，致病细菌可顺利进入腹腔，进而引起广泛性腹膜感染。临床发现在积极抗感染治疗的基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌辅助治疗肝硬化合并自发性腹膜炎效果较好。本研究中纳入试验结果显示，在护肝降酶、利尿、维持水电解质及酸碱平衡状态、营养物质支持及给予敏感抗菌药物等措施的基础上，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗2周，可改善肝硬化合并自发性腹膜炎患者的临床症状及体征、肠黏膜屏障功能，减轻机体炎性反应，显著改善预后。

2.4.2 非酒精性脂肪性肝病

3项临床试验[98－100]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在非酒精性脂肪性肝病中的应用进行了研究。随着人类生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病已成为我国最常见的慢性肝病，其发生与防治更多聚焦于肠道微生态[101]。研究发现，非酒精性脂肪性肝病的发生与肠道微生态紊乱有关。肠道菌群紊乱和肠壁通透性增加等通过免疫反应介导，在非酒精性脂肪性肝病的发生、发展中起重要作用[102]。调节肠道微生态可能是治疗非酒精性脂肪性肝病的重要靶点[103]，纳入的2项试验在常规保肝治疗基础上，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗3～6个月。结果显示，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌有助于改善患者的肠道菌群紊乱及改善胰岛素抵抗，降低转氨酶水平，缓解炎性反应。

2.4.3 肝硬化

文献显示，对肝硬化[104]、乙型肝炎肝硬化[105－107]、失代偿期乙型肝炎肝硬化[108]和肝衰竭[109]均有效果。基于肠道微生物菌群对病毒性肝炎的影响，可利用益生菌改善肠道微环境辅助治疗肝硬化。纳入试验探讨了在使用恩替卡韦等抗病毒、保肝治疗基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌的效果。结果显示，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌能在短期内改善患者的肝功能指标，降低血清肝纤维化指标水平，减少并发症的发生。

2.5 消化系统疾病

2.5.1 幽门螺杆菌感染

4项临床试验[110－113]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在幽门螺杆菌感染中的效果和安全性进行了研究。四联疗法是现阶段治疗幽门螺杆菌感染的一线方案，但同时也可能对肠道益生菌产生抑制作用，导致机会致病菌过度繁殖，肠道正常微生物构成的生物屏障及其所具有的生物拮抗作用被破坏，最终导致肠道功能紊乱，引发便秘或腹泻等不良反应。益生菌在消化道中广泛存在，对于增强机体免疫力、维持胃肠道正常菌群的平衡有重要作用。同时，益生菌还能降低应用抗菌药物所致的不良反应发生，且其可合成大量乙酸、乳酸，刺激肠道蠕动、预防便秘[114]。3项临床试验[111－113]结果显示，在四联或三联疗法的基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌，对于提高幽门螺杆菌的消除率及总有效率等效果显著。1项临床试验[110]结果显示，在四联疗法基础上加用本品对改善总有效率及幽门螺杆菌清除率无显著效果。

2.5.2 急性胰腺炎

3项临床试验[115－117]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在急性胰腺炎和重症急性胰腺炎中的应用进行了研究。结果显示，在肠内营养治疗基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌可缓解炎性反应，促进肠道功能恢复，双歧杆菌乳杆菌三联活菌还可降低高脂血症性急性胰腺炎患者12个月内的复发率[117]。

2.5.3 诺如病毒性肠炎

3项临床试验[118－120]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在诺如病毒性肠炎中应用的效果进行了研究。结果显示，在蒙脱石散治疗基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌，对诺如病毒性肠炎的临床症状、临床疗效、炎性因子及肠道菌群均有较好的改善效果。

2.5.4 溃疡性结肠炎

2项临床试验[121－122]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在溃疡性结肠炎中的应用进行了研究。溃疡性结肠炎是消化内科的常见疾病，主要指发生于患者结肠、直肠位置的非特异性炎性疾病。近年来，益生菌类药物广泛用于溃疡性结肠炎患者[123]。纳入研究在使用美沙拉嗪等标准治疗基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗2～4周，可显著改善患者的肠道微生态环境，有效减轻肠黏膜炎性反应。

2.5.5 老年慢性便秘

2项临床试验[124－125]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在老年慢性便秘中的效果和安全性进行了研究。慢性便秘不仅会严重降低老年患者的生命质量，且与阿尔茨海默病、肝性脑病[126]、乳腺疾病、结直肠癌等的发生也有一定关系。老年慢性便秘是多种因素共同作用的结果，如多病共存、多药共用、肠道动力下降等，且发病后多伴有肠道菌群失调。因此，促进肠道微生态环境恢复正常是治疗老年慢性便秘的有效手段。纳入研究结果显示，与单用聚乙二醇4000散相比，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合聚乙二醇4000散治疗可有效改善老年慢性便秘的临床症状，且安全性良好。

2.5.6 功能性便秘

文献显示，双歧杆菌乳杆菌三联活菌对功能性便秘[127－128]和慢性功能性便秘[129]均有效果。功能性便秘是指排除器质性疾病及药物因素导致的便秘，临床表现为粪便干硬、排便次数减少和／或排便困难，患者常伴随腹胀、腹痛及食欲下降等症状。功能性便秘患者若长期服用蒽醌类泻药，部分患者将出现药物依赖、电解质紊乱、肠绞痛、肌痉挛和大便失禁等药物副作用。纳入研究显示，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合乳果糖治疗功能性便秘疗效显著，可有效改善临床症状，且安全性较高。其中，1项临床试验[127]结果显示，对比小剂量应用双歧杆菌乳杆菌三联活菌（每次2 g，1日3次），大剂量（每次4 g，1日3次）联合乳果糖连续治疗2周对改善临床症状效果更佳。

2.6 呼吸系统疾病

2项临床试验[130－131]中对双歧杆菌乳杆菌三联活菌在支气管哮喘及支气管哮喘合并变应性鼻炎中应用的效果和安全性进行了研究。益生菌可通过调节肠道免疫功能改善全身免疫状态，对防治变态反应性疾病效果较好[132－133]，在布地奈德、孟鲁司特钠等常规治疗基础上，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗3个月的效果进行了研究。结果显示，加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌疗效较好，患者的血清神经生长因子、基质金属蛋白酶组织抑制因子1水平均显著降低，血清γ干扰素水平显著升高，且安全性较好。

2.7 其他疾病

结果显示，双歧杆菌乳杆菌三联活菌对新生儿坏死性小肠结肠炎[134]、婴幼儿轮状病毒性肠炎[135]、新生儿胃肠功能障碍[136]、早产低出生体质量儿[137]、早产儿细菌感染率及出院体质量[138]、小儿湿疹[139]、小儿功能性便秘[140]、小儿1型糖尿病[141]、儿童巨细胞病毒感染性肝炎[142]、急性胰腺炎[115]、脓毒症[143]、急性肠胃炎[144]、动脉粥样硬化[145]、肺癌[146]和重症颅脑外伤术后胃肠功能和认知功能的改善[147]均有效果，且安全性较好。

3 讨论

根据现有证据，双歧杆菌乳杆菌三联活菌在小儿腹泻、新生儿高胆红素血症等儿科疾病，肝硬化、非酒精性脂肪性肝病等肝胆系统疾病，幽门螺杆菌感染、急性胰腺炎等消化系统疾病，支气管哮喘等呼吸系统疾病的多个领域中的应用均有较好的有效性与安全性。但也存在一定局限性：1）目前的临床研究质量不一，且尚无针对本品的经济学研究。2）针对同一适应证、同一人群的临床试验研究方案不一致，包括研究药物的给药方案、对照组药品的选择结局指标等，以上内容的异质性直接导致针对双歧杆菌乳杆菌三联活菌的临床试验数据无法达到定量合并的标准，故只能进行定性分析。期待未来针对每个适应证人群都能有更高质量、统一方案的临床研究，以提供更科学的临床用药依据。