肥胖诱发哮喘发病的作用机制研究进展

徐洋海 刘 甡 刘雪凤

佳木斯大学附属第一医院呼吸内科，黑龙江佳木斯 154000

支气管哮喘（下文称“哮喘”）是临床上常见气道慢性炎症性疾病，以可逆性的气流受限为主要特征，有明显异质性。肥胖症（后文称肥胖）是指体内储存堆积的脂肪超过理想体重的20%以上，即体重指数（BMI）≥28 kg/m2。近几年，肥胖合并哮喘的患者越来越多，其哮喘症状控制情况更差；且BMI越高者哮喘发病率也高，症状控制越难，这是否说明肥胖和哮喘发病存在内在关联呢？本文就肥胖诱发哮喘发病的作用机制进行综述。

某研究表明，机体物质及能量代谢失衡会诱发气道疾病如哮喘、慢性支气管炎的发生及发展[1]。某项流行病学研究也发现，哮喘合并肥胖患者住院率较无肥胖患者更高，接受常规哮喘治疗效果更差。美国每年有约25万新发哮喘患者与肥胖相关，就是一个很好地佐证。一项Meta分析显示，随着体重增加哮喘的控制率更低，且哮喘合并肥胖患者哮喘发作风险约是普通哮喘患者的2倍[2]。Shore等[3]研究证实，体重增加25 kg会使哮喘的患病风险增加约4倍。因此，有理由相信，肥胖会促进哮喘的发生和发展。现笔者就肥胖可能诱发哮喘发病的原因进行叙述。

1 肥胖患者气道环境对哮喘发病的影响

肥胖患者胸腹腔脂肪堆积过多，引起胸腹内压升高，胸腹壁外扩受限， 补呼气量、功能残气量减少，导致呼吸更费力，这是肥胖患者哮喘发病的解剖基础[4]。Biring等[5]的研究也支持这一点，肥胖患者胸壁脂肪大量堆积和肺血容量增加，引起气道反应性增加，气道阻力增加，增加了哮喘的发生风险。某项研究发现，超重、轻度肥胖和重度肥胖患者功能残气量较正常分别降低10%、22%和33%[6]。另有研究证实，肥胖小鼠血液中IL-17A的变化可能与其高气道反应性相关，试验中以高脂肪饮食诱导形成肥胖小鼠模型中，肥胖小鼠肺组织TH17和IL-17A+γδT细胞较正常体重小鼠明显升高，且气道呈现高气道反应性表现[7]，说明肥胖促进了气道高反应性的产生，增加了哮喘潜在发病风险。

2 肥胖介导低度全身性炎症反应对哮喘发病的影响

肥胖是一种轻度慢性系统性非感染性炎症， 以循环中促炎因子的轻度升高为主要特点[8]。成人肥胖并哮喘患者的哮喘急性发作不仅与Th2介导的过敏反应相关，还可能与肥胖介导低度全身性炎症反应相关，其特征是血清IgE水平较低，痰中嗜酸性粒细胞数量较少[9]。Jesus等[10]的一项研究涵盖925例不同严重程度哮喘患者的病情分析结果显示，肥胖患者的哮喘症状较体重正常的哮喘患者更重，治疗效果更差，无菌性炎症水平更高，残存肺功能更少。且肥胖患者脂肪组织含量增加会诱发机体肥大细胞、M1巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞的迁移，血IL-1β、IL -6、IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、整合素 （CD11b、CD11c）等含量增加，诱发具有抗炎作用的M2型巨噬细胞向具有促炎作用的M1型巨噬细胞转化，导致低水平的全身性炎症反应，引起哮喘的发病[11]。此外，上述细胞因子还可激活核因子κB通路，诱导IL-6、TNF-α等促炎因子过度表达[12]，加速哮喘的发生发展。Zhang等[13]研究证实，瘦素、CCL17、IL-4和IL-13介导了肥胖诱发哮喘发作的过程。由此说明肥胖介导的低度全身性炎症反应促进了哮喘的发病。

3 肥胖患者脂肪组织因子对哮喘发病的影响

脂肪细胞作为人体内常见的能量储存组织，具有内分泌作用，可分泌多种细胞因子和脂肪因子，对机体器官功能活动产生了重要的影响。特别是其分泌的脂联素、瘦素和抵抗素，对呼吸系统功能的影响尤为明显[14]。

脂联素是由脂肪细胞分泌的多肽激素，会阻断核因子κB通路或者抑制TNF-α、IL-6等的分泌，诱导IL-10和IL-1受体拮抗剂等抗炎因子的活化，增强机体免疫力，发挥抗炎的作用[15]，抑制哮喘的发生及发展[16]。研究发现，脂联素致敏小鼠的趋化因子介导了气道高反应性和中性粒细胞性炎症，证明脂联素具有抗炎作用[17]。Abdul等[18]的研究结显示，合并肥胖的哮喘患儿血清脂联素水平低于正常水平；且脂联素水平越低者，哮喘发病更频繁，治疗效果更差，同时脂联素水平随着减重程度不同而呈现不同程度上升。因此，低脂联素水平是哮喘控制的不利因素。

瘦素是成纤维细胞化及肺表面活性物质合成的脂肪性细胞因子样蛋白多肽，其受体主要表达于肺泡上皮细胞、气道平滑肌细胞、支气管上皮细胞等组织。他不仅影响了肺的发育，也参与肺内炎症和免疫调控过程[19]。研究发现，在构建的过敏性小鼠模型中，血清瘦素浓度增加，血清IgE水平升高，增加Th1型细胞因子IFN-γ所介导的气道高反应，促进哮喘的发生发展[20]。Li等[21]临床研究表明，成人肥胖并哮喘患者较非肥胖哮喘患者组血清瘦素水平更高， 且哮喘症状更重。同期另一项研究也发现，超重哮喘患者血清瘦素水平较单纯超重者高[22]。因此，肥胖患者瘦素水平升高会可能增加哮喘急性发作的风险。

抵抗素是脂肪组织分泌的一种促炎激素，能激活核因子κB通路，促进TNF-α、IL-6、IL-1等的产生，促进气道炎症反应的发生；同时这些促炎因子会向中枢产生反馈，促进抵抗素的产生， 两者相互作用诱发慢性气道炎症[23]。Rojas-Dotor等[24]研究显示肥胖者体内抵抗素水平高于正常体重的成人。Al等[25]研究也证实哮喘患者血浆抵抗素水平高于健康对照组， 且抵抗素水平与哮喘危重程度呈正相关， 抵抗素水平与FEV1%和FEV1/FVC呈负相关，抵抗素高者肺功能更差。因此，抵抗素含量的上升会促进哮喘发病。

4 肥胖患者机体低一氧化氮（NO）浓度对哮喘发病的影响

众所周知，NO具有扩张气道的作用。而肥胖患者体内NO浓度是降低的，因此其哮喘发病风险升高。一般认为NO水平降低的一个原因可能是由体内增加的不对称二甲基精氨酸的竞争所致，而肥胖患者体内不对称二甲基精氨酸的含量高于正常体重患者，因此肥胖患者哮喘发病风险更高[26]。某项国际研究发现,肥胖型哮喘患者呼出气冷凝物中8-异前列烷增加，组织中NO含量降低，气道呈现高反应性，哮喘发作风险增大。尽管如此，目前仍缺乏直接证据证实组织低NO浓度与哮喘的发病相关。

5 肥胖患者维生素D缺乏对哮喘发病的影响

维生素D缺乏会导致免疫功能受损，增加急性呼吸道感染（ARI）的患病率和发病率升高，导致哮喘的发生。国外的一项研究证实,肥胖的发生与循环中低维生素D浓度有关[27]。Martineau等[28]的研究得出相似结论,高维生素D水平可减少ARI引起的由Th1和Th2驱动的气道炎症，增加支气管平滑肌细胞对糖皮质激素的生物利用率，促进哮喘的发病。同时Zhang等[29]研究显示,肥胖（+）哮喘（+）组、肥胖（+）哮喘（-）组和哮喘（+）肥胖（-）组小鼠的血液维生素D水平均较对照组[（肥胖（-）哮喘（-）组）]小鼠低， 且肥胖（+）哮喘（+）组维生素D水平是四组中最低的。目前认为产前规律补充维生素D的孕妇，其子代儿童在3岁内哮喘发病的风险较未补充者低，罹患肥胖症的风险也低[30]。因此维持体内高维生素D水平对于哮喘控制是有益的。

6 肥胖患者减重对哮喘发病的影响

对于肥胖合并哮喘患者，减重是有益的。在一项为期3个月的研究中，体重减轻5%～10%的肥胖型哮喘患者，肺活量、乙酰甲胆碱反应性、哮喘控制和预后生活质量等均较未减重者显著改善[28]。荷兰的一项研究[31]及Camargo等[32]临床试验表明，丙酸氟替卡松的治疗效果随着体重指数的增加而呈下降趋势；且高脂肪饮食会引起痰中中性粒细胞增多和Toll样受体4的表达，降低机体对支气管扩张剂的反应性，影响哮喘的控制效果。减重方法虽多种多样，但对于肥胖并哮喘患者是否应该进行减重手术目前仍无公论。

7 肥胖患者肠道菌群失调对哮喘发病的影响

肠道菌群是机体的重要生物屏障，有调节机体免疫的作用。肥胖患者肠道菌群失调， 细菌多样性降低，机体免疫力下降，ARI发病率增加，哮喘发病风险随之增高。研究表明， 肥胖并哮喘患者摄入高脂食物后，肠道吸收脂多糖增加，激活核因子κB通路，诱发气道高反应性和哮喘加重[33]。Trompette等[34]的研究显示,低纤维饮食会影响肠道和肺微生物群的种类，减少循环中短链脂肪酸水平，通过调控调节性T细胞的分化和对肺部的免疫环境影响，促进过敏性炎症的发生，从而增加哮喘的发病风险。因此，改善肠道菌群情况对肥胖患者哮喘的控制是有益的。

8 肥胖患者遗传因素对哮喘发病的影响

肥胖与哮喘均存在遗传易感性。Muc等[22]研究发现，PRKCA、LEP和ADRB3基因与哮喘和BMI相关，该基因的突变会引起BMI的上升及哮喘发病率的升高。同时Ahangari等[35]研究显示,高脂饮食会诱导CH13L1基因表达，其产物与肥胖和哮喘的发病相关。但目前仍未发现肥胖患者哮喘发病的直接致病基因，该方面机制有待进一步阐明。

哮喘是一种多因素导致的疾病。肥胖通过多种途径诱发哮喘的急性发作，是哮喘发生、发展的一个重要危险因素。肥胖不仅会增加哮喘的患病风险，还会增加哮喘控制的困难程度。因此，减肥可作为预防和控制哮喘发作的可行手段，未来脂肪细胞因子受体激动剂或抑制剂有望成为新一类抗哮喘药物。