CYFRA21.1在辅助乳腺癌临床诊疗中的应用进展

宓露丝，李婧婷，边学海，梁 楠，孙 辉

(吉林大学中日联谊医院甲状腺外科，吉林省外科转化医学重点实验室，吉林省甲状腺疾病防治工程实验室,吉林 长春130033)

在全世界绝大多数国家，乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，是目前女性癌症发病和死亡的首要原因。据最新统计数据显示，2020年乳腺癌新增人数达226万，已成为全球第一大癌症。在我国，乳腺癌亦是女性最常见的癌症之一，严重威胁着女性的身心健康[1-2]。目前我国乳腺癌患者术前诊断方式不统一，手术方式各样，随访内容预测预后效果欠佳。寻找潜在的肿瘤标志物辅助诊断非常有必要。

CYFRA21.1由位于染色体17q21-2的KRT19基因编码[3]，分子量为40 kDa，是细胞角蛋白19(Cytokeratin-19，CK19)的可溶性片段，位于上皮细胞骨架中，具有高特异性，能够在血液等其他体液中检测到[4]。在多种恶性肿瘤病人中，血清CYFRA21.1水平显著升高。目前，CYFRA21.1在肺癌中的研究最为深入，被认为是重要的肺癌标志物，尤其对非小细胞肺癌的鳞状细胞癌最为敏感，因此CYFRA21.1在评价肺癌预后、治疗效果和监测复发上发挥了至关重要的作用[5]。近年来，CYFRA21.1在乳腺癌中的临床应用价值亦愈发突显。目前，已有不少研究表明利用细针穿刺细胞学检查(fine needle aspiration cytology，FNA)中穿刺细胞洗脱液的CYFRA21.1评估乳腺癌腋窝淋巴结(axillary lymph node，ALN)转移有一定意义。研究证实，高水平的血清CYFRA 21-1与晚期乳腺癌和乳腺癌的复发密切相关，专家建议将其用于评价乳腺癌患者的疗效和监测疾病复发等方面[4]。因此，本文旨在综述当前CYFRA21.1在乳腺癌的临床诊断、评价新辅助化疗方案效果及评估转移与复发的研究进展，希望为CYFRA21.1在乳腺癌诊疗中的研究提供一种新的可能性。

1 CYFRA21.1联合其他血清肿瘤标志物在乳腺癌早期诊断中的应用

早在2000年，张学鹏等人最先探讨CYFRA21.1在乳腺癌术前诊断中的应用，他认为尽管血清CYFRA21.1检测对乳腺癌特异度高，但术前诊断价值不大[6]。这是由于CYFRA21.1在上皮细胞中广泛表达，例如肺癌[7]、肝癌[8]、甲状腺癌[9]等恶变的肿瘤细胞都会高表达CYFRA21.1，因此，单独检测并据此判断早期乳腺癌的发生缺乏准确性。基于此，国内外常将其与其他血清肿瘤标志物联合检测，以提高其在乳腺癌中诊断的敏感度和准确度。首先，大量研究表明，CA153、CEA、CYFRA21.1等经典血清肿瘤标志物联合检测能够提高乳腺癌的诊断率，敏感度高达85%-95%，准确度高达69%-92%，为临床医师对患者病情作出判断提供了相关证据[10-13]。另外，有学者将CYFRA21.1与同型半胱氨酸(HCY)、CA153联合检测，发现乳腺癌组的三项指标表达水平明显高于乳腺腺瘤组和对照组，且晚期患者(Ⅲ-Ⅳ期)显著高于早期患者(Ⅰ-Ⅱ期)，提示三者联合检测可明显提高诊断乳腺癌的准确度(83.3% vs 66.67%)[14]。同时，CYFRA21.1与血清中前列腺特异抗原(PSA)的表达在乳腺癌患者诊断中也具有一定意义。研究发现[15]，Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌患者血清中 fPSA 和tPSA含量明显低于Ⅰ-Ⅱ期患者，而CYFRA21-1含量明显高于Ⅰ-Ⅱ期患者，提示tPSA+fPSA+CYFRA21.1联合检测能有效提高乳腺癌的早期诊断率(94.8% vs 30.7%vs 43.5%)。近年来，炎症与肿瘤发生发展的关系引起学者广泛关注[16]。研究表明，C-反应蛋白(CRP)与CYFRA21.1、CEA、CA153联合检测可以鉴别诊断乳腺癌与乳腺良性病变，敏感度为62.9%，准确度为71.8%[17]。综上，CYFRA21.1与其他常见血清肿瘤标志物联合检测可明显提高乳腺癌诊断率，但距离最终的临床应用，还有赖于多中心大样本的临床验证。

2 CYFRA21.1联合影像学检查在乳腺癌早期诊断中的应用

临床常用彩色多普勒超声、超声弹性成像、钼靶、核磁等影像学检查技术进行乳腺癌的术前诊断，但其敏感度、准确度欠佳，所以研究者将影像学检查及CYFRA21.1联合应用进行术前诊断[18]。研究发现，将CYFRA21.1、CA153、CA125联合彩色多普勒超声检查共同检测，与单项检查相比，敏感度提高至93.2%，更适合乳腺癌的早期诊断[19]。此外，超声弹性成像技术(Ultrasonic elastography，UE)在乳腺癌早期诊断中亦有意义。UE联合CYFRA21.1、CA153、PSA检测，CYFRA21.1(r=0.811)、CA153(r=0.798)水平及UE分值(r=0.804)与乳腺癌临床分期间均呈正相关，FPSA(r=-0.762)、TPSA(r=-0.795)水平与乳腺癌临床分期间呈负相关,联合诊断敏感度达到96.51%、准确度为93.02%，均高于单项检测[20]。同时，钼靶X摄影作为临床常用辅助检查手段依然在乳腺癌早期诊断中占据一席之位。研究表明，血清CA153、TPS、CYFRA21.1检测联合钼靶X摄影的试验下曲线面积(area under the curve,AUC)同单项检测的AUC进行分析比较，AUC四项联合> AUCCA153+TPS+CYFRA21.1>AUCCYFRA21.1>AUCCA153>AUCTPS>AUC钼靶，可见4项联合在乳腺癌的早期诊断中具有重要价值[21]。众所周知，MRI对软组织具有较高分辨率，应用MRI联合血清 CA153、CEA、CYFRA21.1水平检测能显著提升诊断乳腺癌敏感度(96.25% vs 81.25%)与准确度(84.93% vs 82.72%)[22]。综上所述，将CYFRA21.1与常用的肿瘤标志物及影像学检查联合，可为临床诊断做出更为清晰的指导。

3 CYFRA21.1评价乳腺癌新辅助化疗效果

在中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019版)指导下，目前临床上乳腺癌的治疗多通过手术联合放、化疗完成。新辅助化疗是术前的一种全身性治疗，对于一些特殊的病例，往往采用术前新辅助化疗联合手术的方式进行治疗，可抑制肿瘤生长分化，缩小肿块，争取保乳手术机会，减少肿瘤播散，降低术前分期，为根治术手术提供机会[23]。一项回顾性研究探讨了乳腺癌患者新辅助化疗前后血清CYFRA21.1、CA125水平变化与疗效的关系，结果显示二者联合时准确率为95%、曲线下面积为0.906，明显高于两者单独使用时[24]。另外，有研究将新辅助化疗中的TAC方案与FAC方案进行对比，发现不仅两组患者新辅助化疗后血清 CYFRA21.1水平均显著低于本组新辅助化疗前，且TAC组显著低于FAC组(3.42±0.89 vs 5.73±0.78)[25]。综上，CYFRA21.1可作为一项指标来评价乳腺癌新辅助化疗的效果，但以上研究最大标本量不足100例，能否最终应用于临床尚且依赖于进一步的研究验证。

4 CYFRA21.1评估乳腺癌腋窝淋巴结转移

乳腺癌术前评估腋窝淋巴结是否出现转移，是临床工作中需要解决的难题。迄今为止，在现有指南指导下，乳腺癌手术患者是否需要进行腋窝淋巴结清扫往往依据术中切除前哨淋巴结的活检结果，若为阳性，直接行腋窝淋巴结清扫术；若为阴性，则不进行[26]。然而在临床实践中，活检结果依旧存在无法明确前哨淋巴结性质的情况。目前常用的方法是术前进行细针穿刺细胞学检查，但此方法的灵敏度仅有79.6%[27]。因此，有专家提出利用穿刺细胞洗脱液中的CYFRA21.1辅助评估乳腺癌腋窝淋巴结(ALN)转移。研究表明，FNA-C与FNA-CYFRA21.1检测均可诊断ALN转移，后者AUC为0.921，且二者联合可显著提高诊断敏感度(91.36% vs79.01%)和准确度(93.59% vs 89.10%)。因此作者提出，在临床实践中，当FNA-C未检出癌细胞或取材不佳时，可结合FNA-CYFRA21.1浓度进一步分析，若FNA-CYFRA21.1浓度显著升高，仍强烈提示转移[28]。此外，有关文献创新性地提出比值法诊断乳腺癌患者术前ALN转移，即同一患者洗脱液标本与血清标本中CYFRA21.1比值，研究发现，比值法CYFRA21.1检测的特异性高达100.0%，敏感性达到94.2%[29]。除此之外，FNA-CYFRA21.1在术后诊断ALN转移上亦具有一定意义。韩国一项最新研究显示，如选取1.6 ng/mL为FNA-CYARA21.1的cut-off值，术后诊断ALN转移的敏感性为90.9%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为98.1%，准确率为98.4%[30]。Daniel S.Liscia等也证实此现象， 当cut-off值为1.98 ng/mL时，灵敏度为0.98，特异性为1.00，阳性预测值为1.00，阴性预测值为0.95[31]。由此可见，应用FNA-CYFRA21.1可提高术前或术后乳腺癌ALN诊断效能，但以上研究最大标本量仅为148例，因此距离临床应用仍需进一步临床大量样本验证。

5 CYFRA21.1预测乳腺癌复发

近年来，研究发现CYFRA21.1联合一些血清肿瘤标志物亦可检测乳腺癌的复发。一项仅限于埃及女性的研究显示，乳腺癌患者血清CYFRA 21.1在cut-off值为2 ng/ml时，AUC为0.921，敏感度和特异度分别为88%和85%[32]。另外，当血清CYFRA21.1与CA125、CYFRA21.1、HER脱落抗原、LDH、CRP、CEA、CA153联合诊断乳腺癌复发时，敏感性为87.2%，特异性甚至高达100%[33]。类似地，有学者将血清CYFRA21.1与CA153、CEA、TPS联合，预测复发的AUC为0.925[34]。另有研究表明，CYFRA21.1、TK1、CA153联合预测乳腺癌术后复发的AUC为0.815，敏感度和特异度分别为80.7%和89.9%，在不同TNM分期中，三者联合水平术后均较术前升高(P<0.05)[35]。综上，CYFRA21.1可作为一项指标预测乳腺癌术后复发，但以上研究样本量较少，仍有待于进一步的临床验证。

6 总结与展望

综上所述，目前CYFRA21.1在乳腺癌的术前诊断、评价新辅助化疗效果、评估转移与复发中的研究已经取得显著进步，为将来的临床应用提供了夯实的理论依据。CYFRA21.1联合其他血清肿瘤标志物与影像学检查可提高乳腺癌早期诊断的敏感度和准确度是目前绝大部分学者所认同的；而在评价新辅助化疗效果方面，现有研究倾向于将其作为一项可靠的指标；在评估转移方面，最新进展驻足于借助测定腋窝淋巴结FNA-CYFRA21.1的浓度来辅助判断；在预测复发方面，学者现多着眼于利用血清CYFRA21.1联合血清肿瘤标志物作为一组有效的监测指标。由此可见，CYFRA21.1在乳腺癌诊疗中的临床价值不可或缺。

在未来的临床诊疗中，为了避免过度清扫淋巴结给患者带来的并发症，加之CYFRA21.1在乳腺癌中的临床重要性，FNA-CYFRA21.1检测具有很好的应用前景。首先，对术前新辅助化疗后患者的淋巴结进行FNA-CYFRA21.1检查，可以判断化疗后对淋巴结治疗效果。其次，检测术中切除前哨淋巴结的FNA-CYFRA21.1可以辅助医生判断有无转移，从而更好地选择下一步治疗方案。另外，CYFRA21.1在评估乳腺癌远处转移方面亦有待于进一步研究。期待通过多中心大样本的临床验证证实CYFRA21.1的临床应用价值。