运动对偏头痛发作的影响及其潜在机制的研究进展

郭亚楠，牛争平

偏头痛是反复发作的一侧或两侧搏动性头痛，常伴有恶心、呕吐，发作前可有先兆。偏头痛是临床常见的原发性头痛，2015年全球疾病负担调查显示，偏头痛在全球致残疾病中排第7位[1]。2013年世界卫生组织调查结果显示，人类最常见疾病中，偏头痛已位列第3位，偏头痛影响着世界15%～18%的人口，其中每年有3%的发作性偏头痛病人转为慢性偏头痛[2]。偏头痛已成为严重影响病人生活质量和社会经济的致残性疾病，给病人的生活质量带来很大影响，故研究偏头痛的病因、发病机制及防治方法已经成为一项重要的课题[3]。目前，在偏头痛的防治方面仍面临着很多挑战，《中国偏头痛诊断治疗指南》(2011年)[4]对偏头痛的药物治疗做了比较详细的阐述，同时指出这些药物有诸多副作用，且长期使用这些药物，会增加药物过量性头痛(medication overuse headache，MOH)的风险，常导致病人对治疗效果不满而自行停药[5-6]。近年来，偏头痛的非药物疗法逐渐引起国内外学者及临床工作者的重视，目前常用的非药物疗法主要包括经颅磁刺激、针灸治疗及运动治疗等[7-9]。本研究就运动对偏头痛发作的影响及其潜在机制进行综述，旨在为偏头痛的防治提供参考。

1 运动对偏头痛发作的影响

1.1 体育锻炼与偏头痛的关系 体育锻炼和偏头痛的关系目前仍存在争议。近年来，多项大型人群研究表明体育锻炼水平低的人群偏头痛发病率高，虽然在实验研究中报道运动为偏头痛发作的触发因素，但近年来多数学者认为适当的运动不会引起偏头痛的发作，较高强度的运动、运动时水分的缺乏及运动前没有做好热身等可能会提高偏头痛发生的概率，另外，运动能够消除压力，进而减少偏头痛的发作[10-11]。因此，运动是一把双刃剑，应该趋利避害[12]。

1.2 长期运动与偏头痛的关系 长期运动对偏头痛发作频率、持续天数和疼痛程度有降低作用。近年来，瑞典歌德堡大学神经与生理学研究所博士Murray所领导的研究团队做了大量的人群研究，实验结果表明规律的运动能预防偏头痛的发作，且效果相当显著，运动可将偏头痛发作频率降低到25%，偏头痛发作的持续时间及疼痛程度也有明显降低，而且运动疗法不存在任何不良反应，会使病人的心情更加放松，相对药物治疗，病人对运动疗法的满意度更高[13]。国外有学者就有氧运动对偏头痛发作天数、持续时间和疼痛强度的影响进行了Meta分析，结果表明有氧运动治疗后偏头痛天数显著减少，头痛每次持续时间缩短，且疼痛强度降低，但所需的运动频率、强度和时间仍然是一个悬而未决的问题[14]，应在今后的研究中加以解决， 以确定防治偏头痛病人的循证锻炼计划[15]。在对近20年内发表的科学文献进行的严格审查中， 著名神经病学专家Busch和 Gaul指出，尽管当时掌握的数据大多不足以确定运动是否可能是一种有效防治偏头痛的措施，但运动改善偏头痛症状和提高病人生活质量的有效性是肯定的[16]，所以许多偏头痛专家经常推荐积极的生活方式，进行适当的运动锻炼。

1.3 肥胖与偏头痛的关系 有研究发现，肥胖可以增加偏头痛的发作频率，加重头痛的疼痛程度及致残性，这可能与肥胖者体内炎性因子增多有关。脂肪组织能够释放促炎因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1、白细胞介素-6及大量脂联素，可引发体内的促炎状态，激活大脑内的一氧化氮通路，进而通过三叉神经纤维释放降钙素基因相关肽(CGRP)等血管活性物质，进而导致偏头痛的发作，这也间接证明了有效的运动可以预防偏头痛[17-18]。

1.4 有氧运动与偏头痛的关系 有氧运动作为针对偏头痛的一种非药物治疗方法，其价值需要确定。研究发现，定期运动可作为管理和预防偏头痛的一种手段， 但证据尚不充分，针对偏头痛运动方案的有效参数(运动的类型、强度及时间等)尚不明确[19-22]，以上问题制约了研究者将运动作为防治偏头痛的有效方法在临床上进行规范化使用。因此，需进一步深入研究运动作为偏头痛非药物疗法的效果，为临床有效防治偏头痛提供帮助。

2 运动影响偏头痛发作的可能机制

运动影响偏头痛发作的机制尚不清楚，仅有的关于运动影响偏头痛发作潜在机制的报道包括以下几个学说。

2.1 神经血管学说 CGRP是具有生理活性的能够调节心血管活动的重要神经肽，具有强效扩血管作用，参与偏头痛的病理生理过程。当发生偏头痛时，血管内皮舒张因子一氧化氮(NO)释放增多，刺激脑膜血管的三叉神经过量释放CGRP等血管活性物质，促进神经源性炎症反应，进而以其神经毒性直接激活三叉神经血管反射，进而导致偏头痛发作。国外有相关研究发现运动能有效调节偏头痛病人体内血管活性因子表达水平，可以平衡CGRP、内皮素(ET)、脑源性神经营养因子(BDNF)等含量来稳定血管的收缩与舒张，进而调节血管功能[12，23-24]。

2.2 神经递质学说 神经递质学说是指神经递质含量异常导致神经功能紊乱，进而导致偏头痛发作，五羟色胺(5-HT)属于抑制性神经递质，广泛存在于机体组织，特别是神经突触与大脑皮层质内，能够有效调节大脑精神活动和血流，当发生偏头痛时，病人血清5-HT含量呈现急剧下降状态。国外有相关研究发现运动能有效平衡各种神经递质的含量，进而缓解神经功能紊乱状况[12，23，25-27]。

2.3 氧化应激学说 机体内氧化应激反应在偏头痛发生和发展过程中起一定作用，有研究认为，活性氧能够参与偏头痛发作过程，氧化损伤程度与偏头痛发作程度及持续时间呈明显的相关性。血管内皮舒张因子NO的释放，可促进CGRP等血管活性物质的增多，进而导致偏头痛的发作。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)经炎性因子、氧化应激等刺激诱导后，可与其特异性受体结合，结合后产生的物质能够损伤血管内皮细胞，抗氧化剂中的对氧磷酶(PON-1)则可防止高密度脂蛋白的氧化修饰[28-29]。研究显示，运动治疗后抗氧化剂PON-1水平显著上升，NO及氧化剂ox-LDL水平显著下降，提示运动可以有效降低病人氧化应激水平，减少大脑氧化应激损伤[12，23，30-33]。

偏头痛的发病机制尚未完全明确，包括神经血管学说、神经元学说(皮质扩散抑制、三叉神经血管学说)、炎症介质学说、基因遗传学说，目前，皮质扩散抑制、三叉神经血管学说在偏头痛发作机制中占主导地位，其余3种学说是较为前沿的研究方向，其中无菌性炎症反应参与偏头痛发作的观点越来越引起广大研究者的认可，目前较多的研究认为TNF-α和白细胞介素等炎性因子，通过与核因子-κB信号通路的相互作用引起CGRP的释放增多，进而激活三叉神经血管反射，最终导致偏头痛发作，而CGRP通过核因子-κB信号通路将神经炎症学说与三叉神经血管学说这两大主流学说相互联系起来[34-37]。

3 展 望

偏头痛是目前神经内科难治性疾病之一，之所以难治是因为其发病机制复杂，诱发因素较多，目前的药物治疗存在两面性，研究发现适当的有氧运动对偏头痛防治有一定的疗效，运动可能通过调节血管活性因子表达水平、控制炎性因子释放、平衡神经递质含量及改善氧化应激水平等途径参与偏头痛病理生理过程，但目前对于运动影响偏头痛发作的机制研究尚不够完善和深入，运动与药物的联合应用是否能优化偏头痛的防治效果，诸如此类问题仍需进一步探索及验证，进而为临床防治偏头痛提供充足的客观依据。