妊娠期高血压疾病视网膜病变的研究现状

彭 博，段超超，王春芳

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是产科特有的全身综合性疾病，常在妊娠20周后发生，主要表现为高血压、蛋白尿、水肿及靶器官损害。我国HDP发病率约为9.4%，是孕产妇死亡的第二位原因，严重威胁母婴健康和安全[1]。研究发现，25%～50%的HDP病人视觉系统受到影响，主要表现为视网膜小动脉痉挛、硬化、视网膜出血、渗出、水肿，严重时可造成浆液性视网膜脱离[2]。视网膜病变不仅影响病人视力，而且与血压水平、蛋白尿水平、HDP严重程度及母婴不良结局相关[3]。因此，视网膜血管作为全身唯一可直接肉眼观察的血管，是反映全身血管情况的理想窗口，对评估HDP严重程度、监测疾病发生发展、指导治疗及改善母婴健康状况有重要意义。

1 发病机制

HDP是一种多因素、多机制、多通路的疾病，其发病机制尚未完全阐明。目前研究认为，HDP的发生是由于胎盘滋养细胞侵入不足，造成胎盘浅着床，胎盘缺血缺氧及多种胎盘因子释放，引起全身血管阻力增加、血管痉挛、血管内皮功能障碍，进而影响眼、肝、肾、中枢神经系统等靶器官功能[4]。

1.1 血管内皮功能障碍 视网膜血管内皮是血-视网膜内屏障的重要组成，具有选择通透性，保护视网膜免受有害物质损伤[5]。HDP视网膜病变最常见的病理改变是视网膜小动脉痉挛，可引起视网膜缺血、缺氧，导致视网膜血管内皮功能损伤及通透性增加，眼底检查可见视网膜出血、渗出、水肿等改变[6]。此外，脉络膜血管内皮功能障碍也在发病中起重要作用，脉络膜为视网膜色素上皮层(RPE)提供氧气并代谢废物[7]。妊娠高血压状态下，脉络膜小动脉痉挛继发脉络膜局灶性缺血和血管内皮损伤，导致视网膜色素上皮层缺血缺氧和功能障碍，血-视网膜外屏障破坏，蛋白质和液体从脉络膜血管渗漏到视网膜神经上皮层下，形成浆液性视网膜脱离[8]。眼底造影早期可见脉络膜血管充盈延迟和无灌注区，晚期可见渗漏及Elschnig斑等脉络膜内皮功能损伤表现[9]。

1.2 炎症机制 炎症反应在HDP发生、发展中起重要作用，是引起血管内皮损伤因素之一[10]。研究发现，HDP视网膜病变病人白细胞计数升高、血小板计数降低。白细胞和血小板都是炎症过程的组成部分，活化的血小板可促进白细胞聚集至动脉壁，引发并加剧血管炎症[3]。此外，血小板及凝血因子的激活，D-二聚体增加，造成血液高凝状态，影响视网膜和脉络膜血液循环[11]。补体激活引起的白细胞栓子可能是导致HDP病人出现类Purtscher视网膜病变的原因[12]。

2 临床表现

HDP视网膜病变最常表现为视网膜小动脉痉挛，通常是局灶性、可逆的，随着疾病发展，出现视网膜小动脉硬化、视网膜出血、渗出、水肿、浆液性视网膜脱离等表现。我国采用Duker-Elder分期标准[13]，即Ⅰ期(动脉痉挛期)：视网膜小动脉狭窄，管径粗细不等；Ⅱ期(动脉硬化期)：视网膜小动脉反光增加，有动静脉交叉压迫征；Ⅲ期(视网膜病变期)：视网膜出血、渗出、水肿，严重时发生浆液性视网膜脱离。

3 辅助检查

3.1 光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT) OCT是一种非侵入性成像方式，可快速、客观地获取高分辨率的眼底横截面图像，并具有高度可重复性[14]。通过OCT可观察到HDP病人视网膜的改变，包括神经上皮层水肿及脱离，视网膜色素上皮层和椭圆体带不连续、不规则。其中，OCT对局限性浆液性视网膜脱离有较好的诊断效果。研究发现56.76%的HDP病人出现浆液性视网膜脱离[15]。同时，OCT还可定量分析HDP病人视网膜及脉络膜厚度，为进一步研究该病发生、发展提供客观可靠的指标。

3.1.1 视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度 RNFL是由视神经节细胞轴突构成，是唯一在眼底检查中可见的中枢神经系统，是反映中枢神经系统病变的指标，RNFL厚度增加提示可能有脑水肿的出现[14]。有研究对比了有无视网膜病变HDP病人的RNFL厚度，发现有视网膜病变者RNFL变厚，其原因可能与中枢神经系统亚临床参与有关[16]。另有研究发现，与健康孕妇相比，HDP孕妇RNFL变薄，但差异无统计学意义(P>0.05)，推测可能与研究对象均没有神经系统体征及明显脑水肿有关[14，17]；在产后2个月时，HDP产妇RNFL较健康产妇变薄，反映了孕期血压升高对视网膜微结构产生了不良影响，导致产后RNFL进行性萎缩、变薄[17]。

3.1.2 黄斑厚度 黄斑受个体间结构差异和血管影响较小，测量结果更一致，其厚度可作为神经节细胞损伤的指标。研究发现，健康孕妇与HDP孕妇黄斑厚度比较差异无统计学意义[2，14，18]，分析可能与HDP发病时间较短及视网膜自身调节有关[14，19]。Gooding等[10]研究发现HDP病人黄斑厚度与蛋白尿水平呈正相关，与血压无显著相关性。

3.1.3 脉络膜厚度 脉络膜负责眼部营养供给和血流量调节，脉络膜厚度对血压变化高度敏感，并且受血流量和灌注压力的影响很大。OCT增强深部成像(enhanced depth imaging optical coherence tomography，EDI-OCT)用于脉络膜厚度分析，是评估脉络膜的重要技术[2]。研究发现，HDP孕妇脉络膜明显薄于健康孕妇[7]；但也有研究表明，HDP孕妇脉络膜较健康孕妇增厚，且厚度随病情严重程度的增加而增加[2，20-21]。研究结果的不同可能与研究纳入的HDP病人病情严重程度不同有关。脉络膜血管痉挛导致脉络膜厚度变薄，随着病情不断加重，血管内皮进一步受损，血管通透性增加，脉络膜水肿导致脉络膜厚度增加[2，7，20-21]。Evcimen等[2]指出视力下降及OCT异常的HDP病人脉络膜厚度明显高于无视力下降及OCT正常的HDP病人，脉络膜为感光细胞提供营养，脉络膜厚度增加反映脉络膜血管内皮受损，通透性增加，从而影响视网膜功能，导致视力下降。脉络膜厚度可能有助于预测OCT定性结果，从而预测HDP严重程度[2]。此外，脉络膜厚度与反映HDP严重程度的指标(平均动脉压、尿蛋白/肌酐)呈正相关，提示脉络膜厚度或可成为反映HDP严重程度新的参考指标[21]。

3.2 光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA) OCTA是基于OCT的新型血管成像技术，可在不使用造影剂前提下无创评估视网膜表层、深层及脉络膜血管形态结构，定量分析各层次血管密度、灌注密度和黄斑中心凹无血管区等。目前，OCTA已广泛应用于糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络膜病变等眼部疾病的诊断及随访[22]，对HDP视网膜病变的诊断及随访有独特优势。

利用OCTA可以观察到HDP视网膜病变病人视网膜深层血管结构发生改变，且这种改变在病情严重时最明显[23]。另外，在浆液性视网膜脱离病人的脉络膜毛细血管层中发现与眼底血管造影灌注不足相对应的局灶暗区、血流信号衰减，随着血流信号逐渐恢复，清晰地显示了缺血及再灌注时微血管的改变[24]。Urfalioglu等[25]首次利用OCTA定量分析HDP病人眼底血流变化，发现脉络膜毛细血管层及视乳头血流面积较健康孕妇减小，分析可能与过度灌注损伤及血管收缩有关。有研究发现，即使在没有视网膜病变情况下，HDP病人仍可出现视网膜血管密度降低、视乳头血管密度升高等改变；其中，视网膜深层血管密度改变更明显，反映了外层视网膜更易受到血管痉挛引起灌注不良的影响[26]。OCTA可较好地显示早期微血管改变，其是否是发生视网膜病变的早期信号，仍需进一步随访研究。

4 小结与展望

HDP是产科常见的多系统疾病，会影响包括眼部在内多个靶器官。视网膜位置表浅，具有丰富的脉管系统，较易获得高分辨率血管成像，是反映全身循环状态的良好靶点[27]。充分了解HDP视网膜病变，对评估HDP严重程度、监测疾病发生发展、指导治疗及改善母婴健康状况有重要意义。随着眼科辅助检查技术不断发展，越来越多的新技术应用于HDP视网膜病变的诊断中。OCT及OCTA具有快速成像、非侵入性、分辨率高、定量分析、重复性好等优势，可较好地识别细微病理改变，针对不同层次进行分析，为早期发现及全面了解视网膜病变提供了有力帮助。希望随着对HDP视网膜病变的发病机制及OCT、OCTA研究的深入，能够为HDP及其视网膜病变的诊治提供全面客观的依据。