糖尿病对肌腱病变机制影响的研究进展

杨灵狄

糖尿病作为一种全身代谢性疾病，是一个全球性的健康问题[1]。中国目前是全世界糖尿病患者数量最多的国家[2]。虽然有研究表明糖尿病可以导致肌腱自身的胶原蛋白和糖胺聚糖的合成受损，还会影响肌腱周围炎症环境，干扰肌腱内源性及外源性的修复[3～5]。但目前糖尿病对肌腱病变的影响还存在一定的争议。有必要对糖尿病影响肌腱病的机制进行综述，为临床工作者更好地管理和治疗合并糖尿病肌腱病患者提供依据。本文从糖尿病对持续慢性炎症、周围的血管及神经、肌腱组织成分三个方面阐述糖尿病对肌腱病机制影响的研究进展。

1 糖尿病对肌腱组织持续慢性炎症的影响

虽然糖尿病引起和加重肌腱病变的确切机制尚不清楚，但是可能与持续高血糖水平的系统效应有关。

慢性肌腱病变发病机制研究发现介导炎症的细胞因子有前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白介素-6（interleukin，IL-6）、一氧化氮信号分子等[6]。在糖尿病患者血清中有同样的炎症细胞因子并会一直保持较高的水平，使肌腱组织长期处于炎症环境，可能会导致细胞外基质降解肌腱，降低其机械性能，使肌腱更易发生病变或使已经病变的组织愈合延迟[7,8]。高糖环境可使晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）过量产生形成[9]，AGE 一旦形成几乎是不可逆的。AGE 与AGE受体的结合可以下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，激活核转录因子（nuclear factor κB，NFκB），诱导细胞周期阻滞和促炎症变化，增强氧化应激，阻断一氧化氮活性，导致细胞凋亡、组织僵硬、炎症[10]。如果血糖水平控制不佳，升高的血糖水平会加速AGE 的形成[11]，为肌腱病变的发生发展提供持续的炎症环境基础。在所有糖尿病病例中，2 型糖尿病大概占90%[12]，并且常与肥胖相关。合并肥胖的糖尿病患者会使脂肪因子分泌失调和促炎细胞因子的产生增加，会导致炎症进一步的发生发展[13]。

另一方面，糖尿病导致的低水平持续炎症环境不仅会使受损的肌腱组织持续的疼痛和水肿，还会使基质金属蛋白酶（matrixmet alloproteinase，MMP）相关基因表达水平下降，破坏其与组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP）之间的平衡，破坏细胞基质，降低肌腱机械强度，更易使肌腱发生病变或再撕裂[14,15]。在肌腱病中观察到的慢性炎症可能是由于特发性肌腱干细胞（ten⁃don derived stem cells，TDSCs）中促分解反应的减弱，而高糖环境可能通过持续刺激和减弱健康TD⁃SCs 中的促分解反应而导致慢性炎症，最终导致肌腱病[16]。

这些都支持糖尿病对肌腱组织持续炎症环境的影响，同时破坏肌腱内源性与外源性修复机制，进而增加慢性肌腱病发病风险。

2 糖尿病对肌腱周围的血管及神经的影响

充足的血流供应和神经营养是肌腱生长修复的一个基础，而糖尿病最常见的并发症就是外周血管及神经的病变，影响了肌腱的血流灌注与自我修复。有研究表明糖尿病患者无论是在静息状态还是活动状态，他们的血管都较易老化，糖尿病患者血管硬化程度都较非糖尿病患者的显著增高[17]，这可能会导致动脉顺应性降低和动脉僵硬，使血管支配的器官缺乏灌注，进而影响组织自我修复能力。糖尿病血管容易老化，其中的一个重要原因就是长时间积累的AGE与AGE受体的持续相互作用，产生一系列氧化应激、NFκB 失调、炎症反应等会导致不可逆的血管老化。詹俊鲲等[18]研究发现mTOR 信号通路及NFκB 调控血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化，参与血管钙化和老化过程。糖尿病对大血管与微血管可能有着复杂的共同分子机制，特别是2 型糖尿病患者的外周动脉疾病与微血管病变会伴随发生[19]，影响肌腱的血流灌注。在糖尿病影响神经功能方面发现，神经纤维化改变的可能机制就是神经内膜微血管的结构改变和功能障碍，进而破坏血-神经屏障、引起神经缺氧或缺血。另一方面持续高血糖状态会影响正常代谢功能，直接影响轴突、郎氏结或施旺细胞（或髓鞘）的代谢，使周围神经发生病变[20]。糖尿病造成的周围血管及神经病变会导致所支配器官的感觉麻木和减退，降低肌肉力量，使肌腱受到过度机械牵拉而不易被察觉，下降的肌肉力量提高了运动损伤风险。受伤后肌腱得不到及时的休息与治疗，自我修复过程被阻碍，发生慢性肌腱病变的概率也就增加了。

3 糖尿病对肌腱组织本身的影响

肌腱主要由肌腱细胞（成纤维细胞）和胶原组成，含少量的TDSCs。肌腱细胞提供胶原蛋白、修复肌腱的蛋白介质和基质蛋白多糖等构成了细胞外基质。细胞外基质合成和降解的动态平衡状态提供肌腱的生物力学特性。MMP 是细胞外基质的重要调节因子，而高血糖可直接调节大鼠肌腱细胞的MMP-9 和MMP-13 表达和活性，影响细胞外基质降解和重塑的动态平衡，这可能是糖尿病性肌腱病变分子水平上的发病机制[21]。另一方面，糖尿病削弱肌腱的结构和生物力学性能的机制可能是AGE 的积累，阻碍肌腱组织中胶原的产生，导致目标蛋白的变性和交联，降低了纤维滑动及组织粘弹性，影响肌腱进行基质重建的能力。在受到创伤性损伤和机械载荷刺激时，肌腱更容易发生病变[22]。糖尿病肌腱内氧化应激标志物及基质基因表达的研究表明，高糖环境上调了还原型烟酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1 和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的生成，并且可导致肌腱细胞外基质的Ⅰ型胶原表达模式异常，降低大鼠肌腱细胞的正常增殖[23]。

高血糖本身并不会改变肌腱的机械性能，但会使慢性糖尿病肌腱病变的细胞密度较胰岛素注射组显著增加[24]。肌腱细胞密度的异常增加可能会导致组织硬度增加，从而改变组织的机械性能。持续的高血糖环境会使肌腱细胞相关的转录因子表达功能下降，降低转化生长因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）的表达，进而影响肌腱细胞的代谢与分化过程[25]。即使在血糖水平得到很好的控制情况下，肌腱退行性变率仍然很高，这表明其他机制可能驱动糖尿病患者的肌腱退行性变，特别是肌腱成纤维细胞的稳态会被AGE 破坏，可能参与了糖尿病性肌腱病变过程[26]。

虽然肌腱组织中TDSCs 的数量较少，但它具有多向分化潜能，在肌腱损伤修复过程中起到关键的作用。TDSCs 的错误分化转化为非肌腱细胞，从而减少了TDSCs 在肌腱损伤后可用于肌腱修复的实际数量，导致组织化生和愈合失败，从而增加慢性肌腱病变的发生率[27]。在细胞生物学的分子机制实验发现糖尿病TDSCs 体外成脂分化功能降低会阻碍组织修复过程，进一步揭示糖尿病对肌腱病变过程中TDSCs的影响机制[28]。

4 总结

肌腱病是一种慢性疾病，在糖尿病患者中更为常见。糖尿病患者表现的持续促炎症状态以及高血糖环境对肌腱周围的神经血管和肌腱细胞修复能力的影响均有可能增加发生慢性肌腱炎症的风险，最终发展成肌腱病。即使糖尿病患者的血糖被控制在正常范围，肌腱的退行性变仍然存在，肌腱断裂手术后的再断裂风险依然很高，这方面的相关研究可在未来作进一步探索。由于糖尿病是一种慢性全身性代谢性疾病，其可能机制是复杂的，给未来的科研提出了挑战。对现有糖尿病肌腱病变发病机制的认识有利于临床策略的制定，有利于将来对糖尿病肌腱病变机制进行更深一步的研究。