中医药治疗心肌纤维化的研究进展

昝树杰，赵娜娜，王 凯

心肌纤维化是由于各种原因引起细胞外基质成分在心脏过度生成和沉积，导致心脏发生严重瘢痕化、组织僵硬和功能受损的一种病理现象。心肌纤维化引起心肌舒缩、传导功能及代谢异常，并在心室重构中发挥重要作用，造成心力衰竭、各种心律失常等心脏疾病。因此，如何有效治疗心肌纤维化已成为现阶段的研究热点之一。

中医古籍中无心肌纤维化的直接描述，根据病人临床特点归属于“胸痹”“心悸”和“喘证”等范畴。心肌纤维化导致的心肌肥厚、僵硬形态学表现，又可归属于“微型癥积”[1]。心肌纤维化病位在心，进一步认为在心之络脉[2]。中医学认为心主血脉，慢性心系疾病必然影响血液的运行，血行不利则易成瘀血，而津血同源，瘀血亦可化生痰饮，从而形成痰瘀互结之势，痰瘀日久不化则易于蕴毒骤发，蚀肌伤肉。可见，痰、瘀、毒心肌纤维化的关键病理因素，三者相互影响，最终形成恶性循环，共同导致了心肌纤维化的发生[3-4]。近年来，中医药治疗心肌纤维化可有效缓解病人临床症状，治疗该病具有一定的优势。现综述中医药治疗心肌纤维化的临床试验及作用机制的研究进展，以期为该病的治疗和研究提供依据。

1 中医药治疗心肌纤维化的临床研究

中医药治疗心肌纤维化主要针对关键病理因素表现的证候进行辨证论治，如祛痰化瘀解毒法；针对疾病特点进行辨病论治，如软坚散结法与络病通络法，临床研究整体体现“病证结合”的理论特色。

1.1 祛痰化瘀解毒法有效治疗心肌纤维化兼顾合并病 运用祛痰化瘀解毒法治疗心肌纤维化符合中医治病求本的理念，痰、瘀、毒既是心肌纤维化发生和发展的关键，同时也是高血压、冠心病等疾病重要的致病因素，因此，运用祛痰化瘀解毒法治疗心肌纤维化同时可对合并的慢性疾病发挥作用，体现了中医药辨证论治的优势。祛痰方面，运用温胆片结合氨氯地平治疗痰浊型高血压，不但有效缓解高血压病人头晕、胸闷等临床症状，同时改善病人左室舒张功能及左房内径，抑制心脏重塑[5]。化瘀方面，通过对冠心病心血瘀阻证的病人采用血府逐瘀汤治疗，并观察治疗前后血清Ⅲ型前胶原、层黏蛋白和透明质酸、内皮素和一氧化氮等指标变化，结果显示血府逐瘀汤可改善心肌纤维化程度[6]。解毒方面，运用益气解毒法治疗高血压左室肥厚，治疗后发现该法可在抑制心肌纤维化的同时有效改善病人临床症状，降低血压[7]。

1.2 软坚散结法治疗纤维化伴正气不足 心肌纤维化导致心肌肥厚和僵硬，从而影响心脏功能，整体表现符合中医“坚、结”的形成特点，《黄帝内经》记载：“坚者削之”“结者散之”。国医大师阮士怡教授提出了以软坚散结法论治心肌纤维化，认为除了临床触之可及的坚硬、坚固结块外，疾病病程蕴含的结聚、聚集病理变化属于中医“坚、结”[8]，与心肌成纤维细胞过度活化带来的心肌细胞外基质增生沉积的主要病理变化一致。软坚散结法属中医学“消法”，该治法特点在于使病邪渐消缓散，祛邪而不伤正，适用心肌纤维化伴见正气不足的病人，临床常用于治疗心力衰竭心肌纤维化。新生脉散方为阮士怡教授创制的软坚散结法代表方剂，相关研究证实其能降低心力衰竭病人血清内皮素、血管紧张素Ⅱ、血浆脑钠肽、醛固酮水平，发挥逆转心室重塑的作用[9-10]。其他以软坚散结立法的方剂治疗心肌纤维化方面同样有效，如心脉康方[11]和软坚散结方[12]均可有效改善高血压左心室肥厚程度。

1.3 通络法治疗心肌原发的心肌纤维化疾病 心肌纤维化病位在心之络脉，络病之治，以通为用。通络法治疗心肌纤维化的特点在于用药针对性强，病位认识深入，对心肌原发的心肌纤维化疾病具有较好的疗效，如扩张型心肌病心肌纤维化。通心络胶囊和芪苈强心胶囊是通络法临床应用的代表方药。有学者运用通心络胶囊联合依那普利治疗扩张型心肌病，发现其可明显改善病人症状同时保护心脏收缩功能，减轻心肌损伤[13]。芪苈强心胶囊联合西药治疗扩张型心肌病心力衰竭，结果发现其对机体炎症反应和心室重构均有抑制作用[14]；可减轻阳气亏虚血瘀型扩张型心肌病病人临床心力衰竭相关症状，通过调节可溶性ST2、半乳糖凝集素-3、基质金属蛋白酶-2和血管紧张素Ⅱ等因子表达，发挥减缓心肌纤维化的作用[15]。

1.4 其他辨病论治可有效改善心肌纤维化 除上述常见辨病治法外，由于心肌纤维化是一种病理改变，不是独立存在的，临床常继发于其他多种疾病，如高血压、心力衰竭、冠心病等，相关研究证实通过宏观调理原发疾病可对心肌纤维化起到治疗作用，对高血压导致的心肌纤维化研究发现，清肝降压饮在降压同时可明显抑制心肌肥厚[16]。运用参附注射液治疗缺血性心肌病伴急性心力衰竭，观察治疗前后超声心动图和血清学等相关指标改变，结果显示其不但明显改善病人心功能，同时减轻心肌纤维化程度[17]。

2 中医药治疗心肌纤维化的作用机制

心肌纤维化发病机制复杂，目前认为是由于各种原因导致心肌细胞发生损伤与坏死，激活心肌成纤维细胞的增殖，进而不断释放促纤维化因子造成的。中医药通过减轻心肌细胞损伤与坏死、抑制纤维化相关机制通路等发挥抗心肌纤维化作用，为中医药治疗心肌纤维化的临床推广提供了依据。

2.1 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活 RAAS作为机体重要的神经内分泌系统，其效应分子包含肾素、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)，这些因子作为一种级联激素，在调控动脉压力、组织灌注和细胞外体积的稳态中发挥作用[18]。RAAS的激活可促进心肌成纤维细胞的增殖和心肌间质胶原的生成，从而导致心肌纤维化发生。有研究显示，运用温阳化饮益气活血法干预急性心肌梗死早期左室重构大鼠，其血清肾素、AngⅡ、ALD含量明显下降，证实中药通过抑制RAAS激活降低心肌纤维化程度[19]。另有研究表明，真武汤能降低心肌肌钙蛋白TR141W转基因扩张型心肌病小鼠血清内皮素水平，从而减少RAAS激活，抑制心室重构[20]。

2.2 调控心肌纤维化相关细胞因子 心肌纤维化的发生涉及多种细胞因子，如转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)等。目前对TGF-β/Smads信号通路研究较明确，发现其是控制心肌成纤维细胞可塑性的主要转录调控轴之一[21]。有研究显示，益气活血方通过下调TGF-β1和CTGF表达减少胶原蛋白分泌，从而减轻心肌梗死大鼠心肌纤维化程度[22]。益气活血中药可可降低TGF-β1蛋白及mRNA表达水平，发挥抑制心肌纤维化的作用[23]。

2.3 维持细胞外基质(ECM)的动态平衡 心肌ECM主要由Ⅰ型胶原蛋白(Col Ⅰ)和Ⅲ型胶原蛋白(Col Ⅲ)构成，ECM沉积是心肌纤维化的主要特征之一，同时可见ECM中各成分比例失调[24]。ECM的动态平衡依赖于基质金属蛋白酶(MMPs)与特异性金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)两种蛋白的调控。在致病因素作用下，MMPs含量减少而TIMPs含量增加或MMPs/TIMPs比值异常，导致心肌纤维化发生。有研究显示，中药葱白提取物通过改变心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌组织Col Ⅰ/Col Ⅲ比例，发挥抑制心肌纤维化的作用[25]。四妙勇安汤具有较好的抗心力衰竭大鼠心肌纤维化作用，其机制与调节MMP-TIMP表达，维持胶原代谢平衡有关[26]。中药除了可调控心肌组织胶原蛋白外，益气活血中药可通过抑制心肌组织骨桥蛋白功能性ECM蛋白-骨桥蛋白表达水平，发挥改善心室重构的作用[27]。

2.4 抑制细胞凋亡 心肌细胞死亡包括坏死、凋亡与自噬，心肌细胞凋亡是主要形式。缺血缺氧、氧化应激、炎症、毒素、压力超负荷等因素均引起心肌细胞凋亡[28]，慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化的发生与心肌细胞凋亡呈正相关[29]。经典的凋亡信号包括死亡受体信号通路、线粒体信号通路和内质网信号通路，在一定条件下三者之间相互影响。养心康片通过阻断磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导减少急性心肌梗死小鼠心肌细胞凋亡，发挥抑制心肌纤维化作用[30]。具有益气养阴、活血解毒功效的降糖舒心方通过抑制内质网应激的C/EBP同源蛋白(CHOP)凋亡通路减少心肌细胞凋亡，进而改善心肌纤维化[31]。

2.5 抑制氧化应激反应 氧化应激反应通过直接激活心肌成纤维细胞增殖和分化，或通过活性氧(ROS)间接参与细胞因子和生长因子的信号传导，共同促进心肌纤维化发生[32]。通过对自发性高血压大鼠体内抗氧化酶活性的观察，发现化瘀方通过减轻氧化应激反应发挥抗心肌纤维化的作用[33]。另有研究显示，温阳化饮法能通过调节AngⅡ-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶-ROS信号通路，调节心肌NADPH氧化酶亚基p47phox表达，进而抑制氧化应激反应，最终改善慢性心力衰竭大鼠心室重构[34]。稳心颗粒通过调节糖尿病大鼠线粒体功能和体内稳态并减少线粒体ROS，抑制氧化应激反应，改善心房重构[35]。

2.6 抑制免疫炎症反应 免疫炎症反应作为一种生理反应，可诱导纤维化以促进组织损伤后时的愈合，然而当发生以单核/巨噬细胞为主的过度炎症反应时，会发生修复性纤维化，最终导致心肌病理性重构[36]。其中涉及的细胞因子包括白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等。七芍方可使自发性高血压大鼠血浆及心脏组织IL-1β含量下降，IL-10含量升高，改善心脏组织局部免疫水平，从而发挥抑制心室重构作用[37]。益气泻肺汤可降低心力衰竭大鼠心肌组织IL-6含量，抑制Toll样受体4及核转录因子-κB蛋白的表达，通过抑制机体免疫炎症反应减少心肌纤维化[38]。

2.7 调控circRNA-miRNA-mRNA网络 MicroRNA(miRNA)属于非编码RNA的一种，可调节多种基因表达，miRNA在心肌纤维化发病过程中发挥着重要作用，如miR-21、miR-29、miR-133等均通过不同的作用机制对心肌纤维化的发生产生影响。由于miRNA与circRNA存在相互作用，共同调控着心脏相关疾病中一些关键基因的mRNA表达。有学者认为，中医药通过调控circRNA-miRNA-mRNA网络对心肌纤维化等心脏相关疾病发挥治疗作用[39]。相关研究显示，具有益气活血功效的芪丹利心丸通过上调miR-133a表达，从而调节凋亡信号下游Caspase-9与Caspase-3表达，减少心肌梗死边缘区细胞凋亡，最终发挥抑制左室重构的作用[40]。有研究显示，扶正化瘀方可靶向miR-29b-5p调控TGF-β/Smads信号通路发挥抗心肌纤维化作用[41]。通过对慢性心力衰竭大鼠采用益气养阴温阳利水方治疗发现，其可降低心肌miR-21水平，提高SPRY2的mRNA水平，进而阻止丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路激活，抑制心肌纤维化发展[42]。

2.8 其他 MAPK信号通路与炎症反应、氧化应激、心肌细胞的生长与凋亡、细胞骨架重构等病理生理过程密切相关。痰湿壅盛型高血压模型大鼠干预后发现，半夏白术天麻汤通过降低MAPK信号通路活性逆转心肌肥厚[43]。有研究显示，内皮-间质转化(EndMT)是心肌纤维化发病机制的关键[44]，EndMT是急性心肌梗死后心肌纤维化的重要病理环节，通心络通过抑制EndMT进程发挥抗心肌纤维化作用[45]。

3 小 结

中医药治疗心肌纤维化的研究起步较晚，先前治疗心肌纤维化的方法主要为益气温阳和活血化痰[46]，现阶段中医药对心肌纤维化的认识逐渐深入，主要表现在病位、病机方面。相关临床研究证实了中医药治疗心肌纤维化的疗效，通过实验研究从多个层面揭示了治疗心肌纤维化的作用机制，体现了中医药多靶点调控的优势。然而现阶段研究存在不足：一方面对心肌纤维化病机认识不全面，治则治法尚不统一，且心肌纤维化病属本虚标实之候，病程较长，中医有“急则治其标、缓则治其本”的原则，目前研究多偏重于标实，缺乏对本虚的进一步研究；另一方面临床试验相对较少，缺乏大样本、多中心的随机对照研究，中医药治疗心肌纤维化的相关实验研究多为基础药效学研究，缺乏对关键作用靶点的系统研究及关于治疗心肌纤维化的关键组分药物研究。今后对上述内容可进一步深入探讨。