双花百合片联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗复发性重型口腔溃疡的临床疗效及安全性分析

孔 耀，杜静冰，刘丽源，王恪钢，唐东华，段 军，张红霞

(新乡市中心医院口腔一科，新乡 453000)

复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer,ROU)又被称作复发性阿弗他溃疡，常发生于舌头、嘴唇及面颊等黏膜部位，并伴有剧烈灼痛感，影响患者的睡眠、工作及生活质量。近年有数据显示[1]，ROU发病率在逐渐增加，且有癌变的可能，需要临床予以重视。由于ROU发病机制尚未明确且尚未有特异性治疗手段，一般只根据其病因对症治疗。目前，已有较多重组牛碱性成纤维细胞生长因子(recombinant bovine basic fibroblast grow,BFGF)和双花百合片在ROU中的应用的相关报道[2-3]，但两药联用的研究较为少见。因此，本研究应用双花百合片联合BFGF治疗ROU，评价其临床治疗效果，为ROU的临床治疗提供新途径。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2019年1月～2020年1月纳入的96例重型ROU患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组(BFGF凝胶联合地塞米松治疗)和试验组(BFGF凝胶联合双花百合片治疗)，每组48例。对照组：男性22例，女性26例；年龄22～67岁，平均年龄(38.90±9.23)岁；ROU病程(4.55±1.38)年；试验组：男性23例，女性25例；年龄21～67岁，平均年龄(39.46±8.92)岁；ROU病程(5.17±1.96)年。两组组间资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究已经通过医院医学伦理委员会审批(伦理批件号：193028)。

纳入标准：① 符合ROU诊断标准者[4]。② 疾病反复发作3次以上者。③ 患者对研究了解知情，并签署知情同意书。

排除标准：① 其他原因导致口腔溃疡者。② 孕期妇女。③ 患有精神疾病或无法配合治疗者。④ 对治疗药物有过敏史者。⑤ 恶性肿瘤患者。

1.2 治疗方法

两组均接受常规健康教育，提醒患者养成良好习惯、维护口腔洁净、保持充分休息。同时，于收治入组后的第1天开始使用无菌洁净棉球于患处涂抹重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶[珠海亿胜生物制药有限公司，国药准字S20040001，规格21 000 IU(5 g)/支]，每次约300 IU/cm2，tid。对照组在此基础上口服醋酸地塞米松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020822，规格0.75 mg)，前3天早上2片、晚上1片，之后4天早上2片，服用1周；试验组在此基础上加服双花百合片[扬子江药业集团江苏龙凤堂中药有限公司，国药准字Z20123033,规格：每片重0.4 g(相当于饮片2.87 g)]4片/次，tid，疗程为1周。

1.3 观察指标与标准

口腔菌群：采集前用生理盐水漱口，治疗前后采集两组患者口腔唾液1 ml于无菌器皿中，利用细菌DNA试剂盒(美国赛默飞公司)提取口腔唾液标本中细菌(链球菌、韦荣球菌)的DNA，采用直接计数法制备口腔细菌标准品，选定口腔细菌菌落，于液体培养基中接种，37 ℃厌氧培养48 h，计算每毫升液体培养基中细菌数。梯度稀释法稀释至每毫升提取液中含1个细菌基因组，以此作为标准品。经特异性验证，利用实时荧光定量检测仪(美国赛默飞公司)实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)分析链球菌、韦荣球菌的DNA含量，通过PCR对链球菌、韦荣球菌的16SrRNA进行扩增，产物经0.5%琼脂糖凝胶电泳于1000 bp附近能见目的片段，PCR反应条件为：循环40次(45 ml PCR反应液，5 ml检测样品，94 ℃ 20 s，60 ℃ 60 s)。

视觉模拟(visual analogue scale,VAS)评分[5]：用10 cm的直线来给患者的疼痛程度定值，0 cm代表没有痛感，10 cm代表最强烈的痛感。

口腔健康程度评定量表(oral health impact profile,OHIP-14)[6]：针对患者的生活质量状况的调查量表，共包含14个条目，总分为0～56分，分值越高代表生活质量越差。

免疫因子：治疗前后采集两组患者口腔唾液，于无菌器皿中制成唾液标本，利用放射免疫法[Konelab Arena20全自动生化仪(美国赛默飞公司)]检测免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)IgA、IgG水平。

炎症因子：治疗前后采集患者的静脉血5 ml，2500 r/min离心10 min后低温保存。采用迈瑞mindrayMR-96A酶联免疫吸附测定法检测(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。

1、内部信息沟通不顺畅。首先，因往来账款管理的粗放化，导致业务部门主动进行往来账款台账登记的意识不强烈，且又未设置有效的绩效考核和惩处措施，导致业务部门的往来账款台账登记出现信息不全或信息有误的现象，最终造成电力企业内部的信息共享存在困难，往来账款核销不准确。其次，往来账款信息传递落后，往往依靠电话、OA内邮等传统的信息传递方式，对于业务较大的电力企业来说收集信息的工作量较大，且较容易出现错误。同时，传统的信息传递方式具有传递时间慢的特征，导致信息更新不及时，降低业务部门与财务部门之间的信息沟通效率。

临床疗效标准[7]：① 治愈：口腔溃疡彻底痊愈，症状消失，局部无疼痛不适感。② 好转：口腔溃疡有明显好转，溃疡面变小，疼痛不适感得到缓解。③ 无效：口腔溃疡没有明显变化，溃疡面无明显改善。总有效率=(治愈例数+好转例数)/总例数×100%。

不良反应与复发情况：监测并记录两组患者接受治疗期间发生的不良反应，包括恶心、呕吐、味觉变化等症状，并进行对症处理。发生率=(恶心例数+呕吐例数+味觉变化例数)/总例数×100%。随访3个月，观察并记录两组患者复发情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗前后口腔菌群含量比较

治疗前，两组患者口腔菌群比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后两组患者链球菌、韦荣球菌含量均高于治疗前，且试验组增加程度好于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后口腔菌群含量比较

2.2 两组治疗前后VAS和OHIP-14相关指标比较

治疗前，两组患者VAS和OHIP-14评分比较无统计学差异(P>0.05);治疗后两组患者VAS和OHIP-14评分均低于治疗前，且试验组改善程度好于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后VAS和OHIP-14评分比较 分

2.3 两组治疗前后免疫因子比较

治疗前，两组患者免疫因子指标比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后两组患者IgA和IgG指标均高于治疗前，且试验组改善程度好于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后免疫因子比较

2.4 两组治疗前后炎症因子比较

表4 两组治疗前后炎症因子比较

2.5 两组治疗后临床疗效比较

两组患者治疗后临床疗效比较，试验组总有效率(93.75%)高于对照组(79.17%)，具有统计学差异(P<0.05)。见表5。

表5 两组临床疗效比较n=48,n(%)

2.6 两组不良反应与复发情况比较

治疗后对照组恶心1例，呕吐2例，味觉变化1例，不良反应发生率为8.33%；试验组恶心1例，呕吐1例，不良反应发生率为4.17%；两组不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05，见表6)。随访期间，对照组患者复发8例，复发率为16.67%；试验组复发4例，复发率为8.33%；两组复发率比较无统计学差异(P>0.05)。

表6 两组不良反应情况比较n=48,n(%)

3 讨论

由于ROU的发病原因比较复杂，其病理机制目前尚未有统一定论。大多数研究者认为ROU的发病受患者免疫因子、炎症因子、消化功能等因素影响[8]。当前的常规治疗手段仍是以愈合溃疡患处、减少复发、减轻疼痛为主，但见效慢、复发率高。地塞米松片剂是治疗ROU较成熟的激素类片剂，能有效控制局部炎症反应，较好地缓解口腔表皮溃疡、减轻疼痛。BFGF作为临床常见的生长因子，能促使细胞增殖、促进血管再生、改善血液循环、加快患处愈合[9]。双花百合片作为一种中成药，主要是由黄连、百合、紫草、生地黄、苦地丁、干蛇胆、板蓝根、淡竹叶、金银花和细辛等中药提取制成，有清热解毒、泻火凉血等功效。双花百合片治疗ROU，能有效减轻患者疼痛感和促使溃疡面愈合，且复发率低[10]。

人体正常口腔内具有稳定数量的菌群，能与宿主细胞交换能量、维持口腔生态系统平衡。唾液菌群(链球菌、韦荣球菌)作为正常口腔菌群，与口腔黏膜关系密切，有报道表明[11]，口腔菌群变化影响了ROU的发展，患者唾液菌群中链球菌、韦荣球菌含量降低，不利于口腔黏膜微环境的维护。本研究结果显示，治疗后两组患者链球菌、韦荣球菌水平上升，且试验组上升程度明显。说明双花百合片联合BFGF，能有效修复细胞黏膜，防止菌群发生紊乱，能较好地维持微生态平衡。百合含有秋水仙碱，能抑制细胞活性氧的聚集、消除超氧自由基的作用，从而很好地保护细胞黏膜；苦地丁、紫草、板蓝根具有抑制细菌和病毒的功效。同时，本研究结果表明，治疗后两组患者VAS和OHIP-14评分均有不同幅度下降，且试验组低于对照组。说明治疗后患者的疼痛感、生活质量有良好的改善，双花百合片治疗放疗后口腔溃疡也能起到类似的效果[12]。究其原因，可能与双花百合片中的黄连有镇痛功效有关。

国外学者认为[13]，ROU和病原菌导致的特异性及非特异性免疫有关。IgA和IgG作为免疫球蛋白，分别能产生抗菌作用、破坏肿瘤细胞、与补体结合抗病毒。有研究显示[14]，口腔黏膜受损时，毛细血管通透性增强，血清里IgG进入口腔，而溃疡基底浆细胞被破坏引发体液免疫，促使IgG的合成与释放，进而升高IgG水平。本研究结果发现，治疗后试验组的IgA和IgG水平上升幅度优于对照组，这与Zheng等[15]研究结果相符。试验组的免疫功能提高，可能与双花百合片中的黄连与干蛇胆均有调节免疫的作用，因而能较好改善患者免疫功能有关。

TNF-α和CRP作为炎症反应的重要指标，正常情况下在机体血清中含量较低，出现炎症反应时会增加。有报道提示[16]，炎症因子TNF-α和CRP的水平上升，是促使口腔溃疡患者病情的风险因素；IL-10能与对应受体结合，从而促进一系列炎症因子表达，刺激ROU的发展。板蓝根、紫草、苦地丁，能减少炎性细胞因子释放；金银花中含有绿原酸，有抗炎、抗肿瘤的活性。本研究结果发现，治疗后两组患者TNF-α、CRP和IL-10等指标均有不同程度下降，试验组的下降程度更明显，表明联合用药后炎症发展得到了较好控制。治疗过程中两组不良反应发生率均较低，试验组3个月内复发率低于对照组，表明双花百合片联合BFGF治疗ROU的不良反应更少。

综上所述，双花百合片联合BFGF治疗ROU临床疗效良好，可增强患者免疫功能、提高抗炎作用，且安全性较高。但由于本研究样本数偏少，对于药物联合治疗的具体作用机制，仍需前瞻性、大样本研究予以证实。